PANHPVAX, Estudo de uma Nova Vacina contra o HPV em Voluntários Saudáveis (PANHPVAX)

Infecções com um dos 15 tipos de papilomavírus humano (HPV) são consideradas o principal fator de risco para o desenvolvimento de certos cânceres anogenitais. Além disso, esses tipos de HPV também são suspeitos de estarem envolvidos no câncer orofaríngeo. Três vacinas comerciais estão atualmente disponíveis, as quais estão induzindo respostas profiláticas de anticorpos neutralizantes contra a proteína principal do capsídeo L1. As vacinas são coquetéis de partículas semelhantes ao vírus L1 de dois a nove tipos diferentes de HPV. A L1 não é preservada entre os sorotipos, portanto, as respostas imunes específicas, limitam-se aos tipos de HPV representados pela vacina. Em contraste, a proteína do capsídeo menor L2 abriga um chamado epítopo de neutralização cruzada principal em seu terminal amino, que possui uma alta homologia entre os sorotipos. A vacina PANHPVAX é baseada neste epítopo.

Especificamente, um politopo contendo o epítopo de oito tipos de HPV é inserido em um andaime de tiorredoxina do archaeon Pyrococcus furiosus. Além disso, o antígeno é multimerizado por um domínio de heptamerização. Para aumentar a imunogenicidade, a proteína é formulada com o adjuvante dinucleotídeo diadenosina monofosfato cíclico (abreviaturas utilizadas: di-AMP cíclico/c-di-AMP/cdA), um indutor de STING celular (Stimulator of Interferon Genes). Em modelos pré-clínicos, PANHPVAX induz anticorpos neutralizantes contra todos os tipos de HPV causadores de câncer, bem como os principais tipos que causam verrugas genitais benignas. Além disso, anticorpos neutralizantes são induzidos contra vários tipos de HPV cutâneos suspeitos de desempenhar um papel na carcinogênese da pele e/ou causar morbidade em pacientes imunocomprometidos.

Os investigadores pretendem traduzir a vacina para uso clínico e conduzir um primeiro teste de escalonamento de dose em centro único em humanos em voluntários saudáveis ​​com uma injeção intramuscular (i.m.) e duas vacinas i.m. injeções de reforço para demonstrar segurança, tolerabilidade e imunogenicidade do antígeno PANHPVAX. A vacina será administrada em doses crescentes e com quantidade crescente do adjuvante cdA (novo excipiente) na formulação, em cada coorte de dose iniciando com um grupo de voluntários que receberão a vacina sem adjuvante. Os participantes individuais serão tratados três vezes com doses idênticas nos meses 1, 3 e 6 e acompanhados quanto à segurança e tolerabilidade. A indução de respostas de anticorpos neutralizantes será determinada pelo ensaio de neutralização baseado em pseudovirion (PBNA), o padrão ouro atual para o monitoramento de vacinas profiláticas contra o HPV.

Os voluntários serão vacinados com o antígeno PANHPVAX, reconstituído para administração com o novo excipiente cdA como adjuvante e tampão de diluição. Cada voluntário está programado para receber três doses de vacina idênticas. A vacinação inicial (prime) é seguida por duas vacinações de reforço um e seis meses depois (Figura 1). Após cada administração, um acompanhamento próximo das reações à vacinação ocorrerá por 29 ± 3 d e um acompanhamento de segurança de longo prazo será agendado cerca de 13 meses após a primeira dose da vacina (= 6 meses após a última dose da vacina).

As coortes de escalonamento de dose são definidas pela dose de antígeno. Dentro de cada coorte, três grupos de dose de voluntários receberão a vacina com doses crescentes de adjuvante (sem adjuvante/0 µg, 7,5 µg e 15 µg cdA) na formulação, sempre começando com um grupo de 3 voluntários que receberão PANHPVAX formulado sem adjuvante. Isto é seguido por dois grupos consecutivos de 6 voluntários, cada um recebendo a mesma dose de antígeno em combinação com doses crescentes de adjuvante.

Após a primeira administração de cada combinação de dose de antígeno e adjuvante ("prime"), os períodos de observação de segurança serão mais longos e os dois primeiros participantes de cada grupo de dose serão expostos separadamente. Depois disso, todos os outros voluntários de um grupo podem ser administrados em paralelo. Nas duas fases de reforço subsequentes, planeja-se que 2 participantes por grupo de dose sejam expostos primeiro e os períodos de observação entre as inscrições subsequentes serão ligeiramente mais curtos. Novas coortes de dose podem ser abertas assim que o conselho de monitoramento de segurança de dados (DSMB) avaliou os dados de segurança disponíveis após o 15º participante de uma coorte ter recebido sua segunda administração de vacina (= 1º reforço) e ter sido observado por 7 dias. O DSMB avaliará os dados e fornecerá sua recomendação sobre a continuação.