PANHPVAX, studie av en ny HPV-vaksine hos friske frivillige (PANHPVAX)

Infeksjoner med en av 15 typer humant papillomavirus (HPV) anses som den viktigste risikofaktoren for utvikling av visse anogenitale kreftformer. I tillegg mistenkes disse HPV-typene også å være kausativ involvert i orofaryngeal kreft. Tre kommersielle vaksiner er for tiden tilgjengelige, som induserer profylaktisk nøytraliserende antistoffrespons mot L1 hovedkapsidproteinet. Vaksinene er cocktailer av L1-viruslignende partikler av to til ni forskjellige HPV-typer. L1 er ikke bevart mellom serotyper, derfor er de spesifikke immunresponsene begrenset til HPV-typene representert av vaksinen. I motsetning til dette har L2-minor-kapsidproteinet en såkalt stor kryssnøytraliseringsepitop i aminoterminalen, som har en høy homologi mellom serotyper. PANHPVAX-vaksinen er basert på denne epitopen.

Nærmere bestemt blir en polytop som inneholder epitopen til åtte HPV-typer satt inn i et stillas av tioredoksin fra arkeonen Pyrococcus furiosus. Videre multimeriseres antigenet av et heptameriseringsdomene. For å øke immunogenisiteten er proteinet formulert med di-nukleotidadjuvansen syklisk di-adenosinmonofosfat (brukte forkortelser: syklisk di-AMP / c-di-AMP/cdA), en induser av cellulær STING (stimulator av interferongener). I prekliniske modeller induserer PANHPVAX nøytraliserende antistoffer mot alle kreftfremkallende HPV-typer så vel som hovedtypene som forårsaker godartede kjønnsvorter. Nøytraliserende antistoffer induseres også mot en rekke kutane HPV som mistenkes å spille en rolle i hudkarsinogenese og/eller forårsake sykelighet hos immunkompromitterte pasienter.

Etterforskerne tar sikte på å oversette vaksinen til klinisk bruk og gjennomføre en første-i-menneskelig doseeskaleringsstudie med enkeltsenter hos friske frivillige med en intramuskulær (i.m.) prime og to i.m. booster-injeksjoner for å demonstrere sikkerhet, tolerabilitet og immunogenisitet til PANHPVAX-antigenet. Vaksinen vil bli administrert i økende doser og med økende mengde av adjuvans cdA (novel excipient) i formuleringen, i hver dosekohort som starter med en gruppe frivillige som vil motta vaksinen uten adjuvans. Individuelle deltakere vil bli behandlet tre ganger med identiske doser ved måned 1, 3 og 6 og fulgt opp for sikkerhet og toleranse. Induksjon av nøytraliserende antistoffresponser vil bli bestemt ved pseudovirion-basert nøytraliseringsanalyse (PBNA), den gjeldende gullstandarden for overvåking av HPV-profylaktiske vaksiner.

Frivillige vil bli vaksinert med PANHPVAX-antigen, rekonstituert for administrering med nytt hjelpestoff cdA som adjuvans og fortynningsbuffer. Hver frivillig skal motta tre identiske vaksinedoser. Den første (prime) vaksinasjonen følges av to boostervaksinasjoner én og seks måneder etterpå (figur 1). Etter hver administrering vil en tett oppfølging for vaksinasjonsreaksjoner skje i 29 ± 3 dager og en langsiktig sikkerhetsoppfølging vil bli planlagt ca. 13 måneder etter første vaksinedose (= 6 måneder etter siste vaksinedose).

Dose-eskaleringskohorter er definert av antigendosen. Innenfor hver kohort vil tre dosegrupper av frivillige motta vaksinen med økende doser av adjuvans (ingen adjuvans/0 µg, 7,5 µg og 15 µg cdA) i formuleringen, alltid starte med en gruppe på 3 frivillige som vil motta PANHPVAX formulert uten adjuvans. Dette følges av to påfølgende grupper på 6 frivillige som hver får samme antigendose i kombinasjon med stigende doser adjuvans.

Etter første administrering av hver dosekombinasjon av antigen og adjuvans ("prime"), vil sikkerhetsobservasjonsperioder være lengre og de to første deltakerne i hver dosegruppe vil bli eksponert separat. Deretter kan alle ytterligere frivillige i en gruppe doseres parallelt. I de to påfølgende boostingsfasene planlegges 2 deltakere per dosegruppe å bli eksponert først, og observasjonsperioder mellom påfølgende påmelding vil være noe kortere. Nye dosekohorter kan åpnes så snart datasikkerhetsovervåkingsstyret (DSMB) vurderte tilgjengelige sikkerhetsdata etter at den 15. deltakeren i en kohort har mottatt sin andre vaksineadministrasjon (= 1. boost) og har blitt observert i 7 dager. DSMB vil evaluere dataene og gi sin anbefaling om videreføring.