PANHPVAX, étude d'un nouveau vaccin contre le VPH chez des volontaires sains (PANHPVAX)

Les infections par l'un des 15 types de virus du papillome humain (VPH) sont considérées comme le principal facteur de risque de développement de certains cancers anogénitaux. De plus, ces types de VPH sont également suspectés d'être impliqués dans le cancer de l'oropharynx. Trois vaccins commerciaux sont actuellement disponibles, qui induisent des réponses d'anticorps neutralisants prophylactiques contre la protéine de capside majeure L1. Les vaccins sont des cocktails de particules de type virus L1 de deux à neuf types de VPH différents. L1 n'est pas conservé entre les sérotypes, par conséquent, les réponses immunitaires spécifiques sont limitées aux types de VPH représentés par le vaccin. En revanche, la protéine de capside mineure L2 abrite un épitope majeur de neutralisation croisée dans son extrémité amino, qui présente une forte homologie entre les sérotypes. Le vaccin PANHPVAX est basé sur cet épitope.

Plus précisément, un polytope contenant l'épitope de huit types de VPH est inséré dans un échafaudage de thiorédoxine de l'archéon Pyrococcus furiosus. De plus, l'antigène est multimérisé par un domaine d'heptamérisation. Pour augmenter l'immunogénicité, la protéine est formulée avec l'adjuvant di-nucléotide di-adénosine monophosphate cyclique (abréviations utilisées : di-AMP cyclique / c-di-AMP/ cdA), un inducteur de STING cellulaire (Stimulateur de Gènes d'Interféron). Dans les modèles précliniques, PANHPVAX induit des anticorps neutralisants contre tous les types de HPV cancérigènes ainsi que les principaux types de verrues génitales bénignes. En outre, des anticorps neutralisants sont induits contre un certain nombre de HPV cutanés qui sont suspectés de jouer un rôle dans la carcinogenèse cutanée et/ou de provoquer une morbidité chez les patients immunodéprimés.

Les chercheurs visent à traduire le vaccin en utilisation clinique et à mener un premier essai d'escalade de dose monocentrique chez l'homme chez des volontaires sains avec un premier intramusculaire (i.m.) et deux i.m. injections de rappel pour démontrer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de l'antigène PANHPVAX. Le vaccin sera administré à des doses croissantes et avec une quantité croissante de l'adjuvant cdA (nouvel excipient) dans la formulation, dans chaque cohorte de doses en commençant par un groupe de volontaires qui recevront le vaccin sans adjuvant. Les participants individuels seront traités trois fois avec des doses identiques aux mois 1, 3 et 6 et suivis pour la sécurité et la tolérabilité. L'induction de réponses d'anticorps neutralisants sera déterminée par un test de neutralisation à base de pseudovirion (PBNA), l'étalon-or actuel pour la surveillance des vaccins prophylactiques contre le VPH.

Les volontaires seront vaccinés avec l'antigène PANHPVAX, reconstitué pour administration avec le nouvel excipient cdA comme adjuvant et tampon de dilution. Chaque volontaire doit recevoir trois doses identiques de vaccin. La vaccination initiale (primo) est suivie de deux vaccinations de rappel un et six mois plus tard (Figure 1). Après chaque administration, un suivi rapproché des réactions vaccinales aura lieu pendant 29 ± 3 jours et un suivi de sécurité à long terme sera programmé environ 13 mois après la première dose de vaccin (= 6 mois après la dernière dose de vaccin).

Les cohortes d'escalade de dose sont définies par la dose d'antigène. Au sein de chaque cohorte, trois groupes de doses de volontaires recevront le vaccin avec des doses croissantes d'adjuvant (sans adjuvant/0 µg, 7,5 µg et 15 µg de cdA) dans la formulation, en commençant toujours par un groupe de 3 volontaires qui recevront PANHPVAX formulé sans adjuvant. Ceci est suivi de deux groupes consécutifs de 6 volontaires recevant chacun la même dose d'antigène en combinaison avec des doses croissantes d'adjuvant.

Après la première administration de chaque combinaison de dose d'antigène et d'adjuvant ("prime"), les périodes d'observation de l'innocuité seront plus longues et les deux premiers participants de chaque groupe de dose seront exposés séparément. Par la suite, tous les autres volontaires d'un groupe peuvent être dosés en parallèle. Dans les deux phases de rappel suivantes, il est prévu que 2 participants par groupe de dose soient exposés en premier et les périodes d'observation entre les inscriptions ultérieures seront légèrement plus courtes. De nouvelles cohortes de doses peuvent être ouvertes dès que le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) a évalué les données de sécurité disponibles après que le 15e participant d'une cohorte a reçu sa deuxième administration de vaccin (= 1er rappel) et a été observé pendant 7 jours. Le DSMB évaluera les données et fournira sa recommandation sur la poursuite.