PANHPVAX, Studie eines neuen HPV-Impfstoffs bei gesunden Freiwilligen (PANHPVAX)

Infektionen mit einem von 15 humanen Papillomavirus (HPV)-Typen gelten als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung bestimmter anogenitaler Krebsarten. Darüber hinaus stehen diese HPV-Typen auch im Verdacht, ursächlich am Oropharynxkarzinom beteiligt zu sein. Derzeit sind drei kommerzielle Impfstoffe erhältlich, die prophylaktische neutralisierende Antikörperreaktionen gegen das L1-Hauptkapsidprotein induzieren. Die Impfstoffe sind Cocktails aus L1-virusähnlichen Partikeln von zwei bis neun verschiedenen HPV-Typen. L1 wird zwischen den Serotypen nicht konserviert, daher sind die spezifischen Immunantworten auf die durch den Impfstoff repräsentierten HPV-Typen beschränkt. Im Gegensatz dazu beherbergt das L2-Minor-Kapsidprotein ein sogenanntes Hauptkreuzneutralisationsepitop in seinem Aminoterminus, das eine hohe Homologie zwischen den Serotypen aufweist. Der PANHPVAX-Impfstoff basiert auf diesem Epitop.

Insbesondere wird ein Polytop, das das Epitop von acht HPV-Typen enthält, in ein Gerüst aus Thioredoxin aus dem Archaeon Pyrococcus furiosus eingefügt. Weiterhin wird das Antigen durch eine Heptamerisierungsdomäne multimerisiert. Um die Immunogenität zu erhöhen, ist das Protein mit dem Di-Nukleotid-Adjuvans cyclisches Diadenosinmonophosphat (verwendete Abkürzungen: cyclisches di-AMP / c-di-AMP/ cdA), einem Induktor von zellulärem STING (Stimulator of Interferon Genes), formuliert. In präklinischen Modellen induziert PANHPVAX neutralisierende Antikörper gegen alle krebserregenden HPV-Typen sowie die Haupttypen, die gutartige Genitalwarzen verursachen. Außerdem werden neutralisierende Antikörper gegen eine Reihe von kutanen HPV induziert, von denen vermutet wird, dass sie eine Rolle bei der Hautkarzinogenese spielen und/oder bei immungeschwächten Patienten Morbidität verursachen.

Die Forscher zielen darauf ab, den Impfstoff in die klinische Anwendung zu überführen und eine erste Single-Center-Dosiseskalationsstudie am Menschen mit einer intramuskulären (i.m.) und zwei i.m. Auffrischungsinjektionen zum Nachweis der Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität des PANHPVAX-Antigens. Der Impfstoff wird in steigenden Dosen und mit zunehmender Menge des adjuvanten cdA (neuartiger Hilfsstoff) in der Formulierung verabreicht, in jeder Dosiskohorte, beginnend mit einer Gruppe von Freiwilligen, die den Impfstoff ohne Adjuvans erhalten. Einzelne Teilnehmer werden in den Monaten 1, 3 und 6 dreimal mit identischen Dosen behandelt und hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit nachuntersucht. Die Induktion neutralisierender Antikörperreaktionen wird durch Pseudovirion-basierte Neutralisationsassays (PBNA), den aktuellen Goldstandard für die Überwachung von prophylaktischen HPV-Impfstoffen, bestimmt.

Freiwillige werden mit PANHPVAX-Antigen geimpft, das für die Verabreichung mit dem neuartigen Hilfsstoff cdA als Adjuvans und Verdünnungspuffer rekonstituiert wird. Jeder Freiwillige soll drei identische Impfstoffdosen erhalten. Auf die anfängliche (primäre) Impfung folgen zwei Auffrischungsimpfungen einen und sechs Monate danach (Abbildung 1). Nach jeder Verabreichung erfolgt eine engmaschige Nachbeobachtung hinsichtlich Impfreaktionen für 29 ± 3 Tage, und eine langfristige Sicherheitsnachbeobachtung wird etwa 13 Monate nach der ersten Impfstoffdosis (= 6 Monate nach der letzten Impfstoffdosis) angesetzt.

Dosiseskalationskohorten werden durch die Antigendosis definiert. Innerhalb jeder Kohorte erhalten drei Dosisgruppen von Freiwilligen den Impfstoff mit ansteigenden Dosen von Adjuvans (kein Adjuvans/0 µg, 7,5 µg und 15 µg cdA) in der Formulierung, immer beginnend mit einer Gruppe von 3 Freiwilligen, die PANHPVAX-Formulierung erhalten ohne Adjuvans. Darauf folgen zwei aufeinanderfolgende Gruppen von 6 Freiwilligen, die jeweils die gleiche Antigendosis in Kombination mit aufsteigenden Dosen von Adjuvans erhalten.

Nach der ersten Verabreichung jeder Dosiskombination aus Antigen und Adjuvans („Prime“) sind die Sicherheitsbeobachtungszeiten länger und die ersten beiden Teilnehmer jeder Dosisgruppe werden separat exponiert. Danach können alle weiteren Probanden einer Gruppe parallel dosiert werden. In den beiden nachfolgenden Boosting-Phasen sollen zunächst 2 Teilnehmer pro Dosisgruppe exponiert werden, und die Beobachtungszeiträume zwischen den nachfolgenden Einschreibungen werden etwas kürzer sein. Neue Dosiskohorten können eröffnet werden, sobald das Data Safety Monitoring Board (DSMB) die Sicherheitsdaten bewertet hat, die verfügbar sind, nachdem der 15. Teilnehmer einer Kohorte seine/ihre zweite Impfstoffverabreichung (= 1. Auffrischimpfung) erhalten hat und 7 Tage lang beobachtet wurde. Das DSMB wertet die Daten aus und gibt seine Empfehlung zur Fortsetzung ab.