PANHPVAX, Estudio de una Nueva Vacuna contra el VPH en Voluntarios Sanos (PANHPVAX)

Las infecciones con uno de los 15 tipos del virus del papiloma humano (VPH) se consideran el principal factor de riesgo para el desarrollo de ciertos cánceres anogenitales. Además, también se sospecha que estos tipos de VPH tienen una relación causal con el cáncer de orofaringe. Actualmente se encuentran disponibles tres vacunas comerciales que inducen respuestas profilácticas de anticuerpos neutralizantes contra la principal proteína de la cápside L1. Las vacunas son cócteles de partículas similares al virus L1 de dos a nueve tipos diferentes de VPH. L1 no se conserva entre los serotipos, por lo tanto, las respuestas inmunitarias específicas se limitan a los tipos de VPH representados por la vacuna. Por el contrario, la proteína de la cápside menor L2 alberga un denominado epítopo mayor de neutralización cruzada en su terminal amino, que tiene una alta homología entre los serotipos. La vacuna PANHPVAX se basa en este epítopo.

Específicamente, un politopo que contiene el epítopo de ocho tipos de VPH se inserta en un andamio de tiorredoxina del archaeon Pyrococcus furiosus. Además, el antígeno se multimeriza mediante un dominio de heptamerización. Para aumentar la inmunogenicidad, la proteína se formula con el dinucleótido adyuvante cíclico diadenosina monofosfato (abreviaturas utilizadas: cíclico di-AMP / c-di-AMP/ cdA), un inductor de STING celular (estimulador de genes de interferón). En modelos preclínicos, PANHPVAX induce anticuerpos neutralizantes contra todos los tipos de VPH que causan cáncer, así como contra los tipos principales que causan verrugas genitales benignas. Además, se inducen anticuerpos neutralizantes contra varios VPH cutáneos que se sospecha que desempeñan un papel en la carcinogénesis de la piel y/o causan morbilidad en pacientes inmunocomprometidos.

El objetivo de los investigadores es traducir la vacuna al uso clínico y realizar el primer ensayo de aumento de dosis en un solo centro en humanos en voluntarios sanos con una inyección intramuscular (i.m.) y dos i.m. inyecciones de refuerzo para demostrar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad del antígeno PANHPVAX. La vacuna se administrará en dosis crecientes y con una cantidad creciente del adyuvante cdA (nuevo excipiente) en la formulación, en cada cohorte de dosis comenzando con un grupo de voluntarios que recibirán la vacuna sin adyuvante. Los participantes individuales serán tratados tres veces con dosis idénticas en los meses 1, 3 y 6 y se les dará seguimiento por seguridad y tolerabilidad. La inducción de respuestas de anticuerpos neutralizantes se determinará mediante el ensayo de neutralización basado en pseudoviriones (PBNA), el estándar de oro actual para monitorear las vacunas profilácticas contra el VPH.

Los voluntarios serán vacunados con el antígeno PANHPVAX, reconstituido para su administración con el nuevo excipiente cdA como adyuvante y tampón de dilución. Cada voluntario está programado para recibir tres dosis idénticas de vacunas. A la vacunación inicial (principal) le siguen dos vacunas de refuerzo uno y seis meses después (Figura 1). Después de cada administración, se realizará un seguimiento estrecho de las reacciones a la vacunación durante 29 ± 3 días y se programará un seguimiento de seguridad a largo plazo aproximadamente 13 meses después de la primera dosis de la vacuna (= 6 meses después de la última dosis de la vacuna).

Las cohortes de escalada de dosis se definen por la dosis de antígeno. Dentro de cada cohorte, tres grupos de dosis de voluntarios recibirán la vacuna con dosis crecientes de adyuvante (sin adyuvante/0 µg, 7,5 µg y 15 µg cdA) en la formulación, siempre comenzando con un grupo de 3 voluntarios que recibirán PANHPVAX formulado sin adyuvante. A esto le siguen dos grupos consecutivos de 6 voluntarios, cada uno de los cuales recibe la misma dosis de antígeno en combinación con dosis ascendentes de adyuvante.

Después de la primera administración de cada combinación de dosis de antígeno y adyuvante ("cebado"), los períodos de observación de la seguridad serán más prolongados y los dos primeros participantes de cada grupo de dosis se expondrán por separado. A partir de entonces, todos los demás voluntarios de un grupo pueden recibir dosis en paralelo. En las dos fases posteriores de refuerzo, se planea exponer primero a 2 participantes por grupo de dosis y los períodos de observación entre las inscripciones posteriores serán ligeramente más cortos. Se pueden abrir nuevas cohortes de dosis tan pronto como la junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB, por sus siglas en inglés) evalúe los datos de seguridad disponibles después de que el decimoquinto participante de una cohorte haya recibido su segunda administración de vacunas (= 1er refuerzo) y haya sido observado durante 7 días. El DSMB evaluará los datos y proporcionará su recomendación sobre la continuación.