小児および若年成人の難治性または再発固形腫瘍におけるスパルタリズマブおよび低用量パゾパニブ (SPARTO)

包含基準:

1. 小児患者の場合 (コホート 1):

   1. 患者は、以下の状態に苦しんでいる登録時に、確立された標準的な代替治療を受けていない必要があります。

      • 組織学的に証明された難治性または再発性固形腫瘍、
      • 変異量が多い（> 10体細胞変異/ Mo）またはMSI状態が高い腫瘍、
      • PDL1の発現が証明されている（≧1％）、または成熟した三次リンパ構造（TLS）が存在する腫瘍。
   2. -対象年齢が 5 歳以上 18 歳未満。
   3. パフォーマンスステータス：カルノフスキーパフォーマンスステータス（16歳以上の患者の場合）またはランスキープレイスコア（16歳以下の患者の場合）≧70％。 麻痺または安定した神経障害のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
   4. 錠剤を飲み込むことができます。
   5. -患者の腫瘍タイプの標準的な画像基準（RECIST v1.1…）で定義されている評価可能または測定可能な疾患。
   6. -平均余命は3か月以上。

   7. 適切な臓器機能:

      • 血液学的基準：末梢絶対好中球数（ANC）≧1000/μL（サポートなし）、血小板数≧100,000/μL（サポートなし）、ヘモグロビン≧8.0 g/dL（輸血可）
      • 心機能：短縮率（SF）> 29％（3歳未満の子供では> 35％）および心エコー検査で決定されたベースラインでの左室駆出率（LVEF）≧50％（心毒性治療を受けた患者にのみ必須） 、QTc延長の欠如（ベースラインECGでQTc> 450ミリ秒、フリデリシア補正[QTcF式]を使用）またはその他の臨床的に重要な心室または心房性不整脈。
      • -腎および肝機能：血清クレアチニン≤1.5 x年齢の正常上限（ULN）、総ビリルビン≤1.5 x ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）≤2.5 x ULN; -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ/SGOT ≤ 2.5 x ULN。ただし、AST/SGOT および ALT/SGPT ≤ 5 x ULN でなければならない肝臓の腫瘍病変が記録されている患者を除きます。
   8. -予定されたフォローアップと毒性の管理を順守できる。
   9. 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治療開始前の72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 -出産の可能性のある性的に活発な女性は、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも6か月間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。 -性的に活発な男性患者は、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも6か月間コンドームを使用することに同意する必要があります。
   10. 地域、地域、または国のガイドラインに従って、研究固有のスクリーニング手順が実施される前に、両親/法定代理人からの書面によるインフォームドコンセントと年齢に応じた同意。
   11. -社会保障制度に加入している患者、または地域の要件に応じた同じ受益者。

2. 成人患者の場合:

   • 事前スクリーニング段階:

     1. 難治性または再発性固形腫瘍（横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫などを含む）および/または変異率の高い腫瘍（> 10体細胞変異/ Mb）および/またはミスマッチ修復の若年成人（18歳から35歳以上） -欠損症候群。
     2. ECOG スコアが 0/1 の成人患者。 麻痺または安定した神経障害のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
     3. -患者の腫瘍タイプの標準的な画像基準（RECIST v1.1…）で定義されている評価可能または測定可能な疾患。
     4. -地域、地域、または国のガイドラインに従って、研究固有のスクリーニング手順が実施される前に、患者からの書面によるインフォームドコンセント。

   • スクリーニング段階 (コホート 2):

     1. -成熟したTLSの存在を特徴とする難治性または再発性の進行性固形腫瘍に苦しんでいる、登録時に標準的な確立された代替治療法がない若年成人
     2. -対象年齢が 18 歳以上 35 歳以下
     3. ECOG スコアが 0/1 の成人患者。 麻痺または安定した神経障害のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
     4. -患者の腫瘍タイプの標準的な画像基準（RECIST v1.1…）で定義されている評価可能または測定可能な疾患。
     5. -平均余命3か月以上
     6. 適切な臓器機能:
   • 血液学的基準：末梢絶対好中球数（ANC）≧1000/μL（サポートなし）、血小板数≧100,000/μL（サポートなし）、ヘモグロビン≧8.0 g/dL（輸血可）
   • 心機能：心臓超音波検査（心毒性治療を受けた患者にのみ必須）によって決定されるベースラインでの短縮率（SF）> 29％および左心室駆出率（LVEF）≧50％、QTc延長の欠如（QTc> 450ミリ秒）フリデリシア補正 [QTcF 式] を使用して、ベースライン心電図上で) または他の臨床的に重要な心室または心房性不整脈。

   • -腎および肝機能：血清クレアチニン≤1.5 x年齢の正常上限（ULN）、総ビリルビン≤1.5 x ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）≤2.5 x ULN; -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ/SGOT ≤ 2.5 x ULN。ただし、AST/SGOT および ALT/SGPT ≤5 x ULN でなければならない肝臓の腫瘍病変が記録されている患者を除きます。

     g. -予定されたフォローアップと毒性の管理を順守できる。 h. 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治療開始前の72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 -出産の可能性のある性的に活発な女性は、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも6か月間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。 -性的に活発な男性患者は、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも6か月間コンドームを使用することに同意する必要があります。

     私。 -地域、地域、または国のガイドラインに従って、研究固有のスクリーニング手順が実施される前に、患者からの書面によるインフォームドコンセント。

     j. -社会保障制度に加入している患者、または地域の要件に応じた同じ受益者。

除外基準:

小児および成人患者の場合 (コホート 1 および 2):

1. 経口薬の薬物吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能または消化管疾患の障害（例： 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢または吸収不良症候群)。
2. -臨床的に重要な、制御されていない心臓病（心不整脈の病歴を含む、例えば 心室、上室、結節性不整脈、または伝導異常）、不安定な虚血、スクリーニングから12か月以内のうっ血性心不全）。
3. コントロールされていない高血圧
4. -活動性のウイルス性肝炎または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症またはその他の制御されていない感染症。
5. -脱毛症、聴器毒性または末梢神経障害を除く、CTCAEグレード2以上の治療関連毒性の存在。
6. -最初の試験投与から21日以内の全身抗がん療法またはその半減期の5倍のいずれか少ない方。
7. -最初の治験薬投与から8週間以内の自家造血幹細胞レスキューによる以前の骨髄破壊的治療
8. -最初の治験薬投与前3か月以内の同種幹細胞移植。 骨髄移植後の移植片対宿主病（GVHD）を治療または予防するための薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません。
9. -薬物の初回投与前21日以内の放射線療法（非緩和的）（またはMIBGの治療用量の場合は6週間以内）
10. 初回投与から21日以内の大手術。 胃瘻、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、腫瘍生検、および中心静脈アクセス装置の挿入は大手術とは見なされませんが、これらの処置では、治験薬の初回投与前に 48 時間の間隔を維持する必要があります。
11. -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある薬を服用している
12. 大量化学療法とその後の 6 か月以内の末梢幹細胞移植。
13. -免疫不全の診断、または全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 研究治療の最初の投与前の14日以内。 生理学的用量のコルチコステロイド（プレドニゾンと同等の 1 日あたり最大 0.25 mg/kg）の使用は、スポンサーとの協議後に承認される場合があります。
14. -以前または活動中の自己免疫疾患の診断。
15. 間質性肺疾患の証拠。
16. 進行中の質量効果のためにステロイドを漸減することができません;デキサメタゾンの最大用量は 0.05 mg/kg/日まで許容されますが、中止することが望ましいです。
17. -治験薬または製剤の成分に対する既知の過敏症。
18. 公衆衛生法の条項 L. 1121-5、L. 1121-6、L. 1121-8、および L. 11221-1-2 で言及されている人 (妊娠中の女性、出産中および授乳中の母親、以下によって自由を奪われた人)法的または行政上の決定、同意なしに入院した人、および研究以外の目的で健康または社会的施設に入院した人、法的保護措置の対象となる成人、または無能力で明示的な同意を得られない成人、事前の同意を与えることができない緊急事態にある人々)
19. -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。