Spartalizumab i PAzopanib w małej dawce w leczeniu opornych na leczenie lub nawrotowych guzów litych u dzieci i młodych dorosłych (SPARTO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci pediatryczni (kohorta 1):

   1. Pacjenci powinni być bez standardowych ustalonych alternatyw terapeutycznych w momencie rejestracji cierpiących na następujące schorzenia:

      • guz lity oporny na leczenie lub nawracający, potwierdzony histologicznie,
      • każdy guz o wysokim ładunku mutacji (> 10 mutacji somatycznych/Mo) lub wysokim statusie MSI,
      • guz, niezależnie od histologii, z potwierdzoną ekspresją PDL1 (≥1%) lub obecnością dojrzałej trzeciorzędowej struktury limfoidalnej (TLS).
   2. Wiek ≥5 i <18 lat w chwili włączenia.
   3. Stan sprawności: Stan sprawności Karnofsky'ego (dla pacjentów w wieku >16 lat) lub wynik Lansky'ego Play (dla pacjentów w wieku ≤16 lat) ≥70%. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu lub stabilnej niepełnosprawności neurologicznej, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
   4. Potrafi połykać tabletki.
   5. Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć zgodnie ze standardowymi kryteriami obrazowania dla typu guza pacjenta (RECIST v1.1…).
   6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

   7. Odpowiednia funkcja narządów:

      • Kryteria hematologiczne: obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/μl (bez wsparcia), liczba płytek krwi ≥100 000/μl (bez wsparcia), hemoglobina ≥8,0 g/dl (transfuzja jest dozwolona)
      • Czynność serca: frakcja skracania (SF) >29% (>35% dla dzieci <3 lat) i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% na początku badania, jak określono w badaniu echokardiograficznym (obowiązkowe tylko u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kardiotoksyczne) , brak wydłużenia odstępu QTc (QTc >450 ms w wyjściowym EKG, z zastosowaniem poprawki Fridericia [wzór QTcF]) lub inne istotne klinicznie arytmie komorowe lub przedsionkowe.
      • Czynność nerek i wątroby: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku, bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy ≤ 2,5 x GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy/SGOT ≤ 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby przez nowotwór, u których AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 5 x GGN.
   8. Zdolność do przestrzegania zaplanowanych obserwacji i zarządzania toksycznością.
   9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
   10. Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego i zgoda odpowiednia dla wieku przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych specyficznych dla danego badania zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.
   11. Pacjent objęty programem ubezpieczenia społecznego lub jego beneficjent zgodnie z lokalnymi wymogami.

2. Dla pacjentów dorosłych:

   • Faza wstępnej selekcji:

     1. młodych dorosłych (≥ 18 do 35 lat) z opornym na leczenie lub nawracającym guzem litym (w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym, mięsakiem Ewinga, kostniakomięsakiem i innymi) i/lub guzem o wysokim wskaźniku mutacji (>10 mutacji somatycznych/Mb) i/lub naprawą niezgodności -zespół niedoboru.
     2. Dorośli pacjenci z wynikiem ECOG 0/1. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu lub stabilnej niepełnosprawności neurologicznej, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
     3. Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć zgodnie ze standardowymi kryteriami obrazowania dla typu guza pacjenta (RECIST v1.1…).
     4. Pisemna świadoma zgoda pacjenta przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych specyficznych dla badania zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.

   • Faza przesiewowa (kohorta 2):

     1. młodzi dorośli bez standardowych ustalonych alternatyw terapeutycznych w momencie włączenia do badania, cierpiący na opornego na leczenie lub nawracającego zaawansowanego guza litego charakteryzującego się obecnością dojrzałego TLS
     2. Wiek ≥ 18 i ≤ 35 lat w chwili włączenia
     3. Dorośli pacjenci z wynikiem ECOG 0/1. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu lub stabilnej niepełnosprawności neurologicznej, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
     4. Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć zgodnie ze standardowymi kryteriami obrazowania dla typu guza pacjenta (RECIST v1.1…).
     5. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
     6. Odpowiednia funkcja narządów:
   • Kryteria hematologiczne: obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/μl (bez wsparcia), liczba płytek krwi ≥100 000/μl (bez wsparcia), hemoglobina ≥8,0 g/dl (transfuzja jest dozwolona)
   • Czynność serca: frakcja skracania (SF) >29% i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% na początku badania, jak określono w badaniu echokardiograficznym (obowiązkowe tylko u pacjentów, którzy otrzymali leczenie kardiotoksyczne), brak wydłużenia odstępu QTc (QTc >450 ms na wyjściowym EKG, stosując poprawkę Fridericia [wzór QTcF]) lub inne istotne klinicznie arytmie komorowe lub przedsionkowe.

   • Czynność nerek i wątroby: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku, bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy ≤ 2,5 x GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy/SGOT ≤ 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby przez nowotwór, u których AST/SGOT i ALT/SGPT ≤5 x GGN.

     G. Zdolność do przestrzegania zaplanowanych obserwacji i zarządzania toksycznością. H. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

     I. Pisemna świadoma zgoda pacjenta przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych specyficznych dla badania zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.

     J. Pacjent objęty programem ubezpieczenia społecznego lub jego beneficjent zgodnie z lokalnymi wymogami.

Kryteria wyłączenia:

Dzieci i dorośli (kohorty 1 i 2):

1. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie leków doustnych (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).
2. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca (w tym arytmia serca w wywiadzie, np. komorowe, nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia), niestabilne niedokrwienie, zastoinowa niewydolność serca w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego).
3. Niekontrolowane nadciśnienie
4. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby lub znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub inne niekontrolowane zakażenie.
5. Obecność jakiejkolwiek toksyczności związanej z leczeniem stopnia ≥ CTCAE 2, z wyjątkiem łysienia, ototoksyczności lub neuropatii obwodowej.
6. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanej lub 5-krotności okresu półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy.
7. Wcześniejsza terapia mieloablacyjna z autologicznymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi w ciągu 8 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
8. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Do tego badania nie kwalifikują się pacjenci otrzymujący jakikolwiek lek w celu leczenia lub zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) po przeszczepie szpiku kostnego.
9. Radioterapia (niepaliatywna) w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką leku (lub w ciągu 6 tygodni dla dawek terapeutycznych MIBG)
10. Duża operacja w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki. Gastrostomia, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa, biopsja guza i wprowadzenie urządzeń do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważne operacje, ale w przypadku tych zabiegów należy zachować 48-godzinny odstęp przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Obecnie przyjmuje leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywoływania torsades de pointes
12. Chemioterapia wysokodawkowa, a następnie przeszczep obwodowych komórek macierzystych w ciągu mniej niż 6 miesięcy.
13. Rozpoznanie niedoboru odporności lub stosowanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 0,25 mg/kg dziennego ekwiwalentu prednizonu) może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem.
14. Rozpoznanie wcześniejszej lub czynnej choroby autoimmunologicznej.
15. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc.
16. Nie można zmniejszać sterydów z powodu trwającego efektu masy; dozwolona jest maksymalna dawka deksametazonu 0,05 mg/kg mc./dobę, ale zaleca się przerwanie leczenia.
17. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub składnik preparatu.
18. Osoby, o których mowa w art. L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 i L. 11221-1-2 Kodeksu zdrowia publicznego (kobiety w ciąży, rodzące i karmiące; osoby pozbawione wolności przez decyzji sądowej lub administracyjnej, osób hospitalizowanych bez zgody oraz osób przyjętych do zakładu opieki zdrowotnej lub społecznej w celu innym niż badawczy; osoby dorosłe objęte środkiem ochrony prawnej lub ubezwłasnowolnione wyrażoną zgodą; osoby w sytuacjach nagłych, które nie mogą wyrazić uprzedniej zgody)
19. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.