Spartalizumab y dosis bajas de PAzopanib en tumores sólidos refractarios o en recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (SPARTO)

Criterios de inclusión:

1. Para pacientes pediátricos (Cohorte 1):

   1. Los pacientes deben estar sin alternativas terapéuticas estándar establecidas en el momento de la inscripción que padezcan las siguientes condiciones:

      • tumor sólido refractario o recurrente, comprobado histológicamente,
      • cualquier tumor con alta carga mutacional (> 10 mutaciones somáticas/Mo) o un estado MSI alto,
      • tumor, sea cual sea la histología, con expresión comprobada de PDL1 (≥1%) o presencia de estructura linfoide terciaria madura (TLS).
   2. Edad ≥5 y <18 años en el momento de la inclusión.
   3. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes >16 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes ≤16 años) ≥70%. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o discapacidad neurológica estable, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
   4. Capaz de tragar tabletas.
   5. Enfermedad evaluable o medible según lo definido por los criterios estándar de imágenes para el tipo de tumor del paciente (RECIST v1.1…).
   6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

   7. Función adecuada del órgano:

      • Criterios hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥1000/μL (sin respaldo), recuento de plaquetas ≥100 000/μL (sin respaldo), hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite la transfusión)
      • Función cardíaca: fracción de acortamiento (FS) >29 % (>35 % para niños <3 años) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % al inicio, según lo determinado por ecocardiografía (obligatorio solo para pacientes que han recibido terapia cardiotóxica) , ausencia de prolongación del intervalo QTc (QTc >450 mseg en el ECG inicial, utilizando la corrección de Fridericia [fórmula QTcF]) u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.
      • Función renal y hepática: creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) para la edad, bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤ 2,5 x ULN excepto en pacientes con compromiso tumoral documentado del hígado que deben tener AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
   8. Capaz de cumplir con el seguimiento programado y con el manejo de la toxicidad.
   9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar condones durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
   10. Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.
   11. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.

2. Para pacientes adultos:

   • Fase de preselección:

     1. adultos jóvenes (≥ 18 a 35 años) con tumor sólido refractario o recurrente (incluye rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y otros) y/o tumor con alta tasa de mutación (>10 mutaciones somáticas/Mb) y/o que sufren de reparación de errores de emparejamiento -síndrome deficiente.
     2. Pacientes adultos con una puntuación ECOG de 0/1. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o discapacidad neurológica estable, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
     3. Enfermedad evaluable o medible según lo definido por los criterios estándar de imágenes para el tipo de tumor del paciente (RECIST v1.1…).
     4. Consentimiento informado por escrito del paciente antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

   • Fase de cribado (Cohorte 2):

     1. adultos jóvenes sin alternativas terapéuticas estándar establecidas en el momento de la inscripción que sufren de tumor sólido avanzado refractario o recurrente caracterizado por la presencia de TLS maduro
     2. Edad ≥ 18 y ≤ 35 años en el momento de la inclusión
     3. Pacientes adultos con una puntuación ECOG de 0/1. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o discapacidad neurológica estable, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
     4. Enfermedad evaluable o medible según lo definido por los criterios estándar de imágenes para el tipo de tumor del paciente (RECIST v1.1…).
     5. Esperanza de vida ≥ 3 meses
     6. Función adecuada del órgano:
   • Criterios hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥1000/μL (sin respaldo), recuento de plaquetas ≥100 000/μL (sin respaldo), hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite la transfusión)
   • Función cardiaca: fracción de acortamiento (SF) >29% y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía (obligatorio solo para pacientes que han recibido terapia cardiotóxica), ausencia de prolongación del intervalo QTc (QTc >450 mseg) en el ECG basal, utilizando la corrección de Fridericia [fórmula QTcF]) u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.

   • Función renal y hepática: creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) para la edad, bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤ 2,5 x ULN excepto en pacientes con afectación tumoral documentada del hígado que deben tener AST/SGOT y ALT/SGPT ≤5 x ULN.

     gramo. Capaz de cumplir con el seguimiento programado y con el manejo de la toxicidad. H. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar condones durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.

     i. Consentimiento informado por escrito del paciente antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

     j. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.

Criterio de exclusión:

Para pacientes pediátricos y adultos (cohortes 1 y 2):

1. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción).
2. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada (incluyendo antecedentes de cualquier arritmia cardiaca, p. arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción), isquemia inestable, insuficiencia cardíaca congestiva en los 12 meses anteriores a la selección).
3. Hipertensión no controlada
4. Hepatitis viral activa o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra infección no controlada.
5. Presencia de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento de grado ≥ CTCAE 2, a excepción de alopecia, ototoxicidad o neuropatía periférica.
6. Terapia anticancerosa sistémica dentro de los 21 días de la primera dosis del estudio o 5 veces su vida media, lo que sea menor.
7. Terapia mieloablativa previa con rescate de células madre hematopoyéticas autólogas dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
8. Trasplante alogénico de células madre en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
9. Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco (o dentro de las 6 semanas para dosis terapéuticas de MIBG)
10. Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia tumoral y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor, pero para estos procedimientos se debe mantener un intervalo de 48 horas antes de administrar la primera dosis del fármaco en investigación.
11. Actualmente toma medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
12. Quimioterapia de dosis alta seguida de trasplante de células madre periféricas en menos de 6 meses.
13. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (hasta 0,25 mg/kg de equivalente diario de prednisona) puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador.
14. Diagnóstico de enfermedad autoinmune previa o activa.
15. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
16. Incapaz de reducir gradualmente los esteroides debido al efecto de masa en curso; se permite una dosis máxima de dexametasona de 0,05 mg/kg/día, pero preferiblemente se ha suspendido.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o componente de la formulación.
18. Las personas a que se refieren los artículos L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 y L. 11221-1-2 del Código de Salud Pública (mujeres embarazadas, parturientas y madres lactantes; personas privadas de libertad por una decisión judicial o administrativa, las personas hospitalizadas sin consentimiento y las personas ingresadas en un establecimiento social o de salud con fines distintos a los de investigación; los adultos sujetos a una medida legal de protección o incapaces consentimiento expreso; las personas en situación de emergencia que no puedan dar su consentimiento previo)
19. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.