Spartalizumab a nízké dávky PAzopanibu u refrakterních nebo recidivujících solidních nádorů u dětí a mladých dospělých (SPARTO)

Kritéria pro zařazení:

1. Pro dětské pacienty (Kohorta 1):

   1. Pacienti by v době zařazení neměli mít standardní zavedené terapeutické alternativy a měli by mít následující stavy:

      • refrakterní nebo recidivující solidní nádor, prokázaný histologicky,
      • jakýkoli nádor s vysokou mutační zátěží (> 10 somatických mutací/Mo) nebo vysokým stavem MSI,
      • nádor, bez ohledu na histologii, s prokázanou expresí PDL1 (≥1 %) nebo přítomností zralé terciární lymfoidní struktury (TLS).
   2. Věk ≥5 a <18 let při zařazení.
   3. Výkonnostní stav: Karnofského výkonnostní stav (pro pacienty >16 let) nebo Lansky Play skóre (pro pacienty ≤16 let) ≥70 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit z důvodu ochrnutí nebo stabilního neurologického postižení, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
   4. Schopný polykat tablety.
   5. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované standardními zobrazovacími kritérii pro typ nádoru pacienta (RECIST v1.1…).
   6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

   7. Přiměřená funkce orgánů:

      • Hematologická kritéria: absolutní počet periferních neutrofilů (ANC) ≥1000/μL (nepodporovaný), počet krevních destiček ≥100 000/μL (nepodporovaný), hemoglobin ≥8,0 g/dl (transfuze je povolena)
      • Srdeční funkce: zkracovací frakce (SF) > 29 % (> 35 % u dětí <3 let) a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií (povinné pouze u pacientů, kteří podstoupili kardiotoxickou léčbu) nepřítomnost prodloužení QTc (QTc >450 ms na výchozím EKG, s použitím korekce Fridericia [vzorec QTcF]) nebo jiná klinicky významná komorová nebo síňová arytmie.
      • Funkce ledvin a jater: sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk, celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, alanin aminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza/SGOT ≤ 2,5 x ULN s výjimkou pacientů s prokázaným nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
   8. Schopnost dodržovat plánované sledování a řízení toxicity.
   9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomů během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby.
   10. Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce a souhlas odpovídající věku před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.
   11. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce podle místních požadavků.

2. Pro dospělé pacienty:

   • Fáze předběžného screeningu:

     1. mladí dospělí (≥ 18 až 35 let) s refrakterním nebo recidivujícím solidním nádorem (včetně rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, osteosarkomu a další) a/nebo nádorem s vysokou mírou mutací (>10 somatických mutací/Mb) a/nebo trpícím opravou Mismatch - syndrom deficitu.
     2. Dospělí pacienti se skóre ECOG 0/1. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit z důvodu ochrnutí nebo stabilního neurologického postižení, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
     3. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované standardními zobrazovacími kritérii pro typ nádoru pacienta (RECIST v1.1…).
     4. Písemný informovaný souhlas pacienta před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.

   • Screeningová fáze (Kohorta 2):

     1. mladí dospělí bez standardních zavedených terapeutických alternativ v době zařazení, kteří trpí refrakterním nebo recidivujícím pokročilým solidním nádorem charakterizovaným přítomností zralého TLS
     2. Věk ≥ 18 a ≤ 35 let při zařazení
     3. Dospělí pacienti se skóre ECOG 0/1. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit z důvodu ochrnutí nebo stabilního neurologického postižení, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
     4. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované standardními zobrazovacími kritérii pro typ nádoru pacienta (RECIST v1.1…).
     5. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
     6. Přiměřená funkce orgánů:
   • Hematologická kritéria: absolutní počet periferních neutrofilů (ANC) ≥1000/μL (nepodporovaný), počet krevních destiček ≥100 000/μL (nepodporovaný), hemoglobin ≥8,0 g/dl (transfuze je povolena)
   • Srdeční funkce: zkracující se frakce (SF) > 29 % a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií (povinné pouze u pacientů, kteří podstoupili kardiotoxickou léčbu), absence prodloužení QTc (QTc > 450 msec na základním EKG pomocí Fridericia korekce [QTcF vzorec]) nebo jiné klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie.

   • Funkce ledvin a jater: sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk, celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, alanin aminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza/SGOT ≤ 2,5 x ULN s výjimkou pacientů s prokázaným nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.

     G. Schopnost dodržovat plánované sledování a řízení toxicity. h. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomů během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby.

     i. Písemný informovaný souhlas pacienta před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.

     j. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce podle místních požadavků.

Kritéria vyloučení:

Pro pediatrické a dospělé pacienty (Kohorty 1 a 2):

1. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).
2. Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce (včetně anamnézy jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo převodní abnormality), nestabilní ischemie, městnavé srdeční selhání do 12 měsíců od screeningu).
3. Nekontrolovaná hypertenze
4. Aktivní virová hepatitida nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce.
5. Přítomnost jakékoli toxicity ≥ CTCAE stupně 2 související s léčbou s výjimkou alopecie, ototoxicity nebo periferní neuropatie.
6. Systémová protinádorová léčba do 21 dnů od první studijní dávky nebo 5násobku jejího poločasu, podle toho, která hodnota je kratší.
7. Předchozí myeloablativní terapie s autologní záchranou hematopoetických kmenových buněk do 8 týdnů po první dávce studovaného léku
8. Transplantace alogenních kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří po transplantaci kostní dřeně dostávají jakékoli činidlo k léčbě nebo prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), nejsou způsobilí pro tuto studii.
9. Radioterapie (nepaliativní) během 21 dnů před první dávkou léku (nebo během 6 týdnů u terapeutických dávek MIBG)
10. Velký chirurgický zákrok do 21 dnů po první dávce. Gastrostomie, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie, biopsie tumoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup nejsou považovány za velký chirurgický výkon, ale u těchto výkonů je nutné dodržet 48hodinový interval před podáním první dávky hodnoceného léku.
11. V současné době užíváte léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukci Torsades de Pointes
12. Vysokodávková chemoterapie následovaná transplantací periferních kmenových buněk během méně než 6 měsíců.
13. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až do 0,25 mg/kg denního ekvivalentu prednisonu) může být schváleno po konzultaci se sponzorem.
14. Diagnóza předchozího nebo aktivního autoimunitního onemocnění.
15. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění.
16. Nelze snížit steroidy kvůli pokračujícímu hromadnému účinku; je povolena maximální dávka dexamethasonu 0,05 mg/kg/den, ale přednostně byla vysazena.
17. Známá přecitlivělost na jakýkoli studovaný lék nebo složku přípravku.
18. Osoby uvedené v článcích L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 a L. 11221-1-2 zákona o veřejném zdraví (těhotné ženy, rodičky a kojící matky; osoby zbavené svobody soudní nebo správní rozhodnutí, osoby hospitalizované bez souhlasu a osoby přijaté do zdravotnického nebo sociálního zařízení za jiným než výzkumným účelem; dospělí, na které se vztahuje opatření právní ochrany nebo nezpůsobilý výslovný souhlas; osoby v nouzové situaci, které nemohou dát předchozí souhlas)
19. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.