Espartalizumabe e PAzopanibe em baixa dose em tumores sólidos refratários ou recidivantes de adultos jovens e pediátricos (SPARTO)

Critério de inclusão:

1. Para pacientes pediátricos (Coorte 1):

   1. Os pacientes devem estar sem alternativas terapêuticas padrão estabelecidas no momento da inscrição, sofrendo das seguintes condições:

      • tumor sólido refratário ou recorrente, comprovado histologicamente,
      • qualquer tumor com alta carga mutacional (> 10 mutações somáticas/Mo) ou um alto status de MSI,
      • tumor, qualquer que seja a histologia, com expressão comprovada de PDL1 (≥1%) ou presença de estrutura linfóide terciária madura (TLS).
   2. Idade ≥5 e <18 anos na inclusão.
   3. Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky (para pacientes >16 anos de idade) ou pontuação de Lansky Play (para pacientes ≤16 anos de idade) ≥70%. Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou incapacidade neurológica estável, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
   4. Capaz de engolir comprimidos.
   5. Doença avaliável ou mensurável conforme definido por critérios de imagem padrão para o tipo de tumor do paciente (RECIST v1.1…).
   6. Esperança de vida ≥ 3 meses.

   7. Função adequada dos órgãos:

      • Critérios hematológicos: contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥1000/μL (sem suporte), contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem suporte), hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão é permitida)
      • Função cardíaca: fração de encurtamento (SF) >29% (>35% para crianças <3 anos) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% na linha de base, conforme determinado por ecocardiografia (obrigatório apenas para pacientes que receberam terapia cardiotóxica) , ausência de prolongamento do intervalo QTc (QTc >450 ms no ECG basal, usando a correção de Fridericia [fórmula QTcF]) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa.
      • Função renal e hepática: creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para a idade, bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x LSN; aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica/SGOT ≤ 2,5 x LSN, exceto em pacientes com envolvimento tumoral documentado do fígado que devem ter AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 5 x LSN.
   8. Capaz de cumprir o acompanhamento programado e o gerenciamento da toxicidade.
   9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Pacientes masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo.
   10. Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal e consentimento adequado à idade antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo ser conduzido de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.
   11. Paciente filiado a um regime de previdência social ou beneficiário do mesmo de acordo com as exigências locais.

2. Para pacientes adultos:

   • Fase de pré-triagem:

     1. adultos jovens (≥ 18 a 35 anos) com tumor sólido refratário ou recorrente (incluindo rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e outros) e/ou tumor com alta taxa de mutação (>10 mutações somáticas/Mb) e/ou sofrendo de reparo de mismatch -síndrome deficiente.
     2. Pacientes adultos com pontuação ECOG de 0/1. Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou incapacidade neurológica estável, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
     3. Doença avaliável ou mensurável conforme definido por critérios de imagem padrão para o tipo de tumor do paciente (RECIST v1.1…).
     4. Consentimento informado por escrito do paciente antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo ser conduzido de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.

   • Fase de triagem (Coorte 2):

     1. adultos jovens sem alternativas terapêuticas padrão estabelecidas no momento da inscrição sofrendo de tumor sólido avançado refratário ou recorrente caracterizado pela presença de TLS maduro
     2. Idade ≥ 18 e ≤ 35 anos na inclusão
     3. Pacientes adultos com pontuação ECOG de 0/1. Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou incapacidade neurológica estável, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
     4. Doença avaliável ou mensurável conforme definido por critérios de imagem padrão para o tipo de tumor do paciente (RECIST v1.1…).
     5. Expectativa de vida ≥ 3 meses
     6. Função adequada dos órgãos:
   • Critérios hematológicos: contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥1000/μL (sem suporte), contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem suporte), hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão é permitida)
   • Função cardíaca: fração de encurtamento (SF) >29% e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% no início do estudo, conforme determinado por ecocardiografia (obrigatório apenas para pacientes que receberam terapia cardiotóxica), ausência de prolongamento do QTc (QTc >450 mseg no ECG basal, usando a correção de Fridericia [fórmula QTcF]) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa.

   • Função renal e hepática: creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para a idade, bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x LSN; aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica/SGOT ≤ 2,5 x LSN, exceto em pacientes com envolvimento tumoral documentado do fígado que devem ter AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 5 x LSN.

     g. Capaz de cumprir o acompanhamento programado e o gerenciamento da toxicidade. h. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Pacientes masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo.

     eu. Consentimento informado por escrito do paciente antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo ser conduzido de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.

     j. Paciente filiado a um regime de previdência social ou beneficiário do mesmo de acordo com as exigências locais.

Critério de exclusão:

Para pacientes pediátricos e adultos (Coortes 1 e 2):

1. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção).
2. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa (incluindo história de qualquer arritmia cardíaca, por ex. ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução), isquemia instável, insuficiência cardíaca congestiva dentro de 12 meses após a triagem).
3. hipertensão descontrolada
4. Hepatite viral ativa ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra infecção não controlada.
5. Presença de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento de grau 2 ≥ CTCAE, com exceção de alopecia, ototoxicidade ou neuropatia periférica.
6. Terapia anticancerígena sistêmica dentro de 21 dias após a primeira dose do estudo ou 5 vezes sua meia-vida, o que for menor.
7. Terapia mieloablativa anterior com resgate autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 8 semanas da primeira dose do medicamento do estudo
8. Transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes que recebem qualquer agente para tratar ou prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
9. Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose da droga (ou dentro de 6 semanas para doses terapêuticas de MIBG)
10. Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após a primeira dose. Gastrostomia, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica, biópsia tumoral e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte, mas para esses procedimentos deve-se manter um intervalo de 48 horas antes da administração da primeira dose do medicamento experimental.
11. Atualmente tomando medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
12. Quimioterapia de alta dose seguida de transplante periférico de células-tronco em menos de 6 meses.
13. Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (até 0,25 mg/kg equivalente diário de prednisona) pode ser aprovado após consulta com o Patrocinador.
14. Diagnóstico de doença autoimune prévia ou ativa.
15. Evidência de doença pulmonar intersticial.
16. Incapaz de diminuir os esteroides devido ao efeito de massa contínuo; uma dose máxima de dexametasona de 0,05 mg/kg/dia é permitida, mas preferencialmente deve ser descontinuada.
17. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo ou componente da formulação.
18. Pessoas referidas nos artigos L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 e L. 11221-1-2 do Código de Saúde Pública (grávidas, parturientes e lactantes; pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa, pessoas internadas sem consentimento e pessoas internadas em estabelecimento de saúde ou social para fins diversos da investigação; adultos sujeitos a medida de proteção legal ou consentimento expresso incapacitado; pessoas em situação de urgência que não possam dar consentimento prévio)
19. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.