Spartalizumab e PAzopanib a basso dosaggio nei tumori solidi refrattari o recidivati ​​di pazienti pediatrici e giovani adulti (SPARTO)

Criterio di inclusione:

1. Per i pazienti pediatrici (Coorte 1):

   1. I pazienti devono essere privi di alternative terapeutiche standard stabilite al momento dell'arruolamento e affetti dalle seguenti condizioni:

      • tumore solido refrattario o ricorrente, dimostrato istologicamente,
      • qualsiasi tumore con elevato carico mutazionale (> 10 mutazioni somatiche/mese) o stato MSI elevato,
      • tumore, qualunque sia l'istologia, con comprovata espressione di PDL1 (≥1%) o presenza di struttura linfoide terziaria matura (TLS).
   2. Età ≥5 e <18 anni all'inclusione.
   3. Performance status: Karnofsky performance status (per pazienti di età >16 anni) o Lansky Play score (per pazienti di età ≤16 anni) ≥70%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o disabilità neurologica stabile, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
   4. In grado di deglutire le compresse.
   5. Malattia valutabile o misurabile come definita dai criteri di imaging standard per il tipo di tumore del paziente (RECIST v1.1…).
   6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

   7. Adeguata funzione degli organi:

      • Criteri ematologici: conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥1000/μL (non supportata), conta piastrinica ≥100.000/μL (non supportata), emoglobina ≥8,0 g/dL (la trasfusione è consentita)
      • Funzione cardiaca: frazione di accorciamento (SF) >29% (>35% per bambini <3 anni) e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% al basale, come determinato dall'ecocardiografia (obbligatorio solo per i pazienti che hanno ricevuto terapia cardiotossica) , assenza di prolungamento dell'intervallo QTc (QTc >450 msec sull'ECG basale, utilizzando la correzione di Fridericia [formula QTcF]) o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.
      • Funzionalità renale ed epatica: creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) per età, bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/SGOT ≤ 2,5 x ULN eccetto nei pazienti con coinvolgimento tumorale documentato del fegato che devono avere AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
   8. In grado di rispettare il follow-up programmato e la gestione della tossicità.
   9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
   10. Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale e consenso appropriato all'età prima che qualsiasi procedura di screening specifica dello studio venga condotta secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.
   11. Paziente affiliato ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso secondo le prescrizioni locali.

2. Per pazienti adulti:

   • Fase di preselezione:

     1. giovani adulti (da ≥ 18 a 35 anni) con tumore solido refrattario o ricorrente (inclusi rabdomiosarcoma, sarcoma di Ewing, osteosarcoma e altro) e/o tumore con alto tasso di mutazione (>10 mutazioni somatiche/Mb) e/o che soffrono di riparazione del mismatch -sindrome da deficit.
     2. Pazienti adulti con un punteggio ECOG di 0/1. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o disabilità neurologica stabile, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
     3. Malattia valutabile o misurabile come definita dai criteri di imaging standard per il tipo di tumore del paziente (RECIST v1.1…).
     4. Consenso informato scritto del paziente prima che qualsiasi procedura di screening specifica dello studio venga condotta secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.

   • Fase di screening (Coorte 2):

     1. giovani adulti senza alternative terapeutiche standard stabilite al momento dell'arruolamento affetti da tumore solido avanzato refrattario o ricorrente caratterizzato dalla presenza di TLS maturo
     2. Età ≥ 18 e ≤ 35 anni al momento dell'inclusione
     3. Pazienti adulti con un punteggio ECOG di 0/1. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o disabilità neurologica stabile, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
     4. Malattia valutabile o misurabile come definita dai criteri di imaging standard per il tipo di tumore del paziente (RECIST v1.1…).
     5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
     6. Adeguata funzione degli organi:
   • Criteri ematologici: conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥1000/μL (non supportata), conta piastrinica ≥100.000/μL (non supportata), emoglobina ≥8,0 g/dL (la trasfusione è consentita)
   • Funzionalità cardiaca: frazione di accorciamento (SF) >29% e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% al basale, come determinato dall'ecocardiografia (obbligatoria solo per i pazienti che hanno ricevuto terapia cardiotossica), assenza di prolungamento dell'intervallo QTc (QTc >450 msec all'ECG basale, utilizzando la correzione di Fridericia [formula QTcF]) o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.

   • Funzionalità renale ed epatica: creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) per età, bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/SGOT ≤ 2,5 x ULN eccetto nei pazienti con coinvolgimento tumorale documentato del fegato che devono avere AST/SGOT e ALT/SGPT ≤5 x ULN.

     G. In grado di rispettare il follow-up programmato e la gestione della tossicità. H. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

     io. Consenso informato scritto del paziente prima che qualsiasi procedura di screening specifica dello studio venga condotta secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.

     J. Paziente affiliato ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso secondo le prescrizioni locali.

Criteri di esclusione:

Per pazienti pediatrici e adulti (Coorti 1 e 2):

1. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale (ad es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
2. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate (compresa la storia di qualsiasi aritmia cardiaca, ad es. ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anomalie della conduzione), ischemia instabile, insufficienza cardiaca congestizia entro 12 mesi dallo screening).
3. Ipertensione incontrollata
4. Epatite virale attiva o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi altra infezione incontrollata.
5. Presenza di qualsiasi tossicità correlata al trattamento di grado ≥ CTCAE 2 ad eccezione di alopecia, ototossicità o neuropatia periferica.
6. Terapia antitumorale sistemica entro 21 giorni dalla prima dose in studio o 5 volte la sua emivita, a seconda di quale sia inferiore.
7. Precedente terapia mieloablativa con recupero di cellule staminali emopoietiche autologhe entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
8. Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. I pazienti che ricevono qualsiasi agente per trattare o prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio.
9. Radioterapia (non palliativa) entro 21 giorni prima della prima dose di farmaco (o entro 6 settimane per dosi terapeutiche di MIBG)
10. Chirurgia maggiore entro 21 giorni dalla prima dose. La gastrostomia, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica, la biopsia del tumore e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori, ma per queste procedure deve essere mantenuto un intervallo di 48 ore prima della somministrazione della prima dose del farmaco sperimentale.
11. Attualmente sta assumendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
12. Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali periferiche entro meno di 6 mesi.
13. - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 0,25 mg/kg di prednisone equivalente al giorno) può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
14. Diagnosi di malattia autoimmune precedente o attiva.
15. Evidenza di malattia polmonare interstiziale.
16. Impossibile ridurre gli steroidi a causa dell'effetto di massa in corso; è consentita una dose massima di desametasone di 0,05 mg/kg/die, ma preferibilmente è stata interrotta.
17. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio o componente della formulazione.
18. Persone di cui agli articoli L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 e L. 11221-1-2 del codice di sanità pubblica (donne incinte, partorienti e che allattano; persone private della libertà per un provvedimento giudiziario o amministrativo, le persone ricoverate senza consenso e le persone ricoverate in un istituto sanitario o sociale per scopi diversi da quello di ricerca; gli adulti sottoposti a misura di protezione legale o incapaci di esprimere il proprio consenso; le persone in situazioni di emergenza che non possono prestare il consenso preventivo)
19. - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.