Spartalizumab en lage dosis PAzopanib bij refractaire of recidiverende solide tumoren bij kinderen en jongvolwassenen (SPARTO)

Inclusiecriteria:

1. Voor pediatrische patiënten (cohort 1):

   1. Patiënten zouden op het moment van inschrijving geen standaard vastgestelde therapeutische alternatieven moeten hebben en aan de volgende aandoeningen lijden:

      • refractaire of terugkerende solide tumor, histologisch bewezen,
      • elke tumor met een hoge mutatiebelasting (> 10 somatische mutaties/Mo) of een hoge MSI-status,
      • tumor, ongeacht de histologie, met bewezen PDL1-expressie (≥1%) of aanwezigheid van volwassen tertiaire lymfoïde structuur (TLS).
   2. Leeftijd ≥5 en <18 jaar bij opname.
   3. Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus (voor patiënten >16 jaar) of Lansky Play-score (voor patiënten ≤16 jaar) ≥70%. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of een stabiele neurologische handicap, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
   4. Tabletten kunnen slikken.
   5. Evalueerbare of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door standaard beeldvormingscriteria voor het tumortype van de patiënt (RECIST v1.1…).
   6. Levensverwachting ≥ 3 maanden.

   7. Adequate orgaanfunctie:

      • Hematologische criteria:perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/μL (niet ondersteund), aantal bloedplaatjes ≥100.000/μL (niet ondersteund), hemoglobine ≥8,0 g/dL (transfusie is toegestaan)
      • Hartfunctie: verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen <3 jaar) en linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij baseline, bepaald door echocardiografie (alleen verplicht voor patiënten die cardiotoxische therapie hebben gekregen) , afwezigheid van QTc-verlenging (QTc >450 msec op basislijn-ECG, gebruikmakend van de Fridericia-correctie [QTcF-formule]) of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie.
      • Nier- en leverfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, alanineaminotransferase (ALT)/serum glutaminepyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartaataminotransferase (ASAT)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN behalve bij patiënten met gedocumenteerde tumorbetrokkenheid van de lever die ASAT/SGOT en ALAT/SGPT ≤ 5 x ULN moeten hebben.
   8. In staat om te voldoen aan geplande follow-up en het beheersen van toxiciteit.
   9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
   10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders/wettelijke vertegenwoordiger en toestemming voor de leeftijd, voordat studiespecifieke screeningsprocedures worden uitgevoerd volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
   11. Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan volgens de lokale vereisten.

2. Voor volwassen patiënten:

   • Pre-screening fase:

     1. jongvolwassenen (≥ 18 tot 35 jaar oud) met refractaire of terugkerende solide tumor (waaronder rabdomyosarcoom, Ewing-sarcoom, osteosarcoom en andere) en/of tumor met hoge mutatiesnelheid (>10 somatische mutaties/Mb) en/of lijdend aan herstel van mismatch -deficiëntiesyndroom.
     2. Volwassen patiënten met een ECOG-score van 0/1. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of een stabiele neurologische handicap, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
     3. Evalueerbare of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door standaard beeldvormingscriteria voor het tumortype van de patiënt (RECIST v1.1…).
     4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt voordat studiespecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.

   • Screeningsfase (Cohort 2):

     1. jongvolwassenen zonder standaard vastgestelde therapeutische alternatieven op het moment van inschrijving die lijden aan refractaire of terugkerende gevorderde solide tumor gekenmerkt door de aanwezigheid van volwassen TLS
     2. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 35 jaar bij opname
     3. Volwassen patiënten met een ECOG-score van 0/1. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of een stabiele neurologische handicap, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
     4. Evalueerbare of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door standaard beeldvormingscriteria voor het tumortype van de patiënt (RECIST v1.1…).
     5. Levensverwachting ≥ 3 maanden
     6. Adequate orgaanfunctie:
   • Hematologische criteria:perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/μL (niet ondersteund), aantal bloedplaatjes ≥100.000/μL (niet ondersteund), hemoglobine ≥8,0 g/dL (transfusie is toegestaan)
   • Hartfunctie: verkortingsfractie (SF) >29% en linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij baseline, bepaald door echocardiografie (alleen verplicht voor patiënten die cardiotoxische therapie hebben gekregen), afwezigheid van QTc-verlenging (QTc >450 msec op basislijn-ECG, met behulp van de Fridericia-correctie [QTcF-formule]) of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie.

   • Nier- en leverfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, alanineaminotransferase (ALT)/serum glutaminepyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartaataminotransferase (ASAT)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN behalve bij patiënten met gedocumenteerde tumorbetrokkenheid van de lever die ASAT/SGOT en ALAT/SGPT ≤5 x ULN moeten hebben.

     G. In staat om te voldoen aan geplande follow-up en het beheersen van toxiciteit. H. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

     i. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt voordat studiespecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.

     J. Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan volgens de lokale vereisten.

Uitsluitingscriteria:

Voor pediatrische en volwassen patiënten (cohorten 1 en 2):

1. Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de geneesmiddelabsorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom).
2. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening (inclusief voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, b.v. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen), onstabiele ischemie, congestief hartfalen binnen 12 maanden na screening).
3. Ongecontroleerde hypertensie
4. Actieve virale hepatitis of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere ongecontroleerde infectie.
5. Aanwezigheid van enige ≥ CTCAE graad 2 behandelingsgerelateerde toxiciteit, met uitzondering van alopecia, ototoxiciteit of perifere neuropathie.
6. Systemische antikankertherapie binnen 21 dagen na de eerste onderzoeksdosis of 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat het kortst is.
7. Eerdere myeloablatieve therapie met redding van autologe hematopoëtische stamcellen binnen 8 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die een middel krijgen om graft-versus-host-ziekte (GVHD) na beenmergtransplantatie te behandelen of te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.
9. Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel (of binnen 6 weken voor therapeutische doses MIBG)
10. Grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en het inbrengen van centrale veneuze toegangsapparaten worden niet als grote operaties beschouwd, maar voor deze procedures moet een interval van 48 uur worden aangehouden voordat de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
11. Gebruikt momenteel medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes
12. Hoge dosis chemotherapie gevolgd door perifere stamceltransplantatie binnen minder dan 6 maanden.
13. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (tot 0,25 mg/kg dagelijks prednison-equivalent) kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.
14. Diagnose van eerdere of actieve auto-immuunziekte.
15. Bewijs van interstitiële longziekte.
16. Kan steroïden niet afbouwen vanwege aanhoudend massa-effect; een maximale dosis dexamethason van 0,05 mg/kg/dag is toegestaan, maar wordt bij voorkeur gestaakt.
17. Bekende overgevoeligheid voor een onderzoeksgeneesmiddel of component van de formulering.
18. Personen bedoeld in de artikelen L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 en L. 11221-1-2 van de Volksgezondheidswet (zwangere vrouwen, barende en zogende moeders; personen die van hun vrijheid zijn beroofd door een rechterlijke of administratieve beslissing, personen die zonder toestemming in het ziekenhuis zijn opgenomen en personen die zijn opgenomen in een gezondheids- of sociale instelling voor andere doeleinden dan onderzoek; volwassenen die onderworpen zijn aan een wettelijke beschermingsmaatregel of wilsonbekwaam zijn; mensen in noodsituaties die geen voorafgaande toestemming kunnen geven)
19. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.