Spartalizumab og lavdose PAzopanib i refraktære eller residiverende solide svulster hos pediatriske og unge voksne (SPARTO)

Inklusjonskriterier:

1. For pediatriske pasienter (Kohort 1):

   1. Pasienter bør være uten standard etablerte terapeutiske alternativer ved registreringstidspunktet som lider av følgende tilstander:

      • refraktær eller tilbakevendende solid tumor, påvist histologisk,
      • enhver svulst med høy mutasjonsbelastning (> 10 somatiske mutasjoner/Mo) eller høy MSI-status,
      • svulst, uansett histologi, med påvist PDL1-ekspresjon (≥1%) eller tilstedeværelse av moden tertiær lymfoid struktur (TLS).
   2. Alder ≥5 og <18 år ved inkludering.
   3. Ytelsesstatus: Karnofsky ytelsesstatus (for pasienter >16 år) eller Lansky Play-score (for pasienter ≤16 år) ≥70 %. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller stabil nevrologisk funksjonshemming, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
   4. Kan svelge tabletter.
   5. Evaluerbar eller målbar sykdom som definert av standard bildediagnostikkkriterier for pasientens tumortype (RECIST v1.1…).
   6. Forventet levealder ≥ 3 måneder.

   7. Tilstrekkelig organfunksjon:

      • Hematologiske kriterier: perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/μL (ikke støttet), antall blodplater ≥100 000/μL (ikke støttet), hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusjon er tillatt)
      • Hjertefunksjon: forkortende fraksjon (SF) >29 % (>35 % for barn <3 år) og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi (kun obligatorisk for pasienter som har mottatt kardiotoksisk terapi) , fravær av QTc-forlengelse (QTc >450 msek på baseline-EKG, ved bruk av Fridericia-korreksjon [QTcF-formel]) eller annen klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi.
      • Nyre- og leverfunksjon: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) for alder, total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN bortsett fra hos pasienter med dokumentert tumorinvolvering i leveren som må ha AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
   8. Kunne overholde planlagt oppfølging og håndtering av toksisitet.
   9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjon under studien og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling.
   10. Skriftlig informert samtykke fra foreldre/advokatfullmektig og alderstilpasset samtykke før eventuelle studiespesifikke screeningprosedyrer utføres i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.
   11. Pasient tilknyttet et trygderegime eller mottaker av samme i henhold til lokale krav.

2. For voksne pasienter:

   • Forhåndsscreeningsfase:

     1. unge voksne (≥ 18 til 35 år) med refraktær eller tilbakevendende solid svulst (inkludert rabdomyosarkom, Ewings sarkom, osteosarkom og annet) og/eller svulst med høy mutasjonsrate (>10 somatiske mutasjoner/Mb) og/eller lider av mismatch reparasjon -mangelsyndrom.
     2. Voksne pasienter med en ECOG-score på 0/1. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller stabil nevrologisk funksjonshemming, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
     3. Evaluerbar eller målbar sykdom som definert av standard bildediagnostikkkriterier for pasientens tumortype (RECIST v1.1…).
     4. Skriftlig informert samtykke fra pasient før eventuelle studiespesifikke screeningprosedyrer utføres i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.

   • Screeningsfase (Kohort 2):

     1. unge voksne uten standard etablerte terapeutiske alternativer på registreringstidspunktet som lider av refraktær eller tilbakevendende avansert solid svulst preget av tilstedeværelsen av moden TLS
     2. Alder ≥ 18 og ≤ 35 år ved inkludering
     3. Voksne pasienter med en ECOG-score på 0/1. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller stabil nevrologisk funksjonshemming, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
     4. Evaluerbar eller målbar sykdom som definert av standard bildediagnostikkkriterier for pasientens tumortype (RECIST v1.1…).
     5. Forventet levealder ≥ 3 måneder
     6. Tilstrekkelig organfunksjon:
   • Hematologiske kriterier: perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/μL (ikke støttet), antall blodplater ≥100 000/μL (ikke støttet), hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusjon er tillatt)
   • Hjertefunksjon: forkortende fraksjon (SF) >29 % og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi (kun obligatorisk for pasienter som har mottatt kardiotoksisk terapi), fravær av QTc-forlengelse (QTc >450 msek. på baseline-EKG, ved bruk av Fridericia-korreksjon [QTcF-formel]) eller annen klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi.

   • Nyre- og leverfunksjon: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) for alder, total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN bortsett fra hos pasienter med dokumentert tumorinvolvering i leveren som må ha AST/SGOT og ALT/SGPT ≤5 x ULN.

     g. Kunne overholde planlagt oppfølging og håndtering av toksisitet. h. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjon under studien og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling.

     Jeg. Skriftlig informert samtykke fra pasient før eventuelle studiespesifikke screeningprosedyrer utføres i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.

     j. Pasient tilknyttet et trygderegime eller mottaker av samme i henhold til lokale krav.

Ekskluderingskriterier:

For pediatriske og voksne pasienter (kohorter 1 og 2):

1. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre legemiddelabsorpsjonen av orale legemidler betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom).
2. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom (inkludert historie med hjertearytmi, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik), ustabil iskemi, kongestiv hjertesvikt innen 12 måneder etter screening).
3. Ukontrollert hypertensjon
4. Aktiv viral hepatitt eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen ukontrollert infeksjon.
5. Tilstedeværelse av ≥ CTCAE grad 2 behandlingsrelatert toksisitet med unntak av alopecia, ototoksisitet eller perifer nevropati.
6. Systemisk kreftbehandling innen 21 dager etter den første studiedosen eller 5 ganger halveringstiden, avhengig av hva som er kortere.
7. Tidligere myeloablativ behandling med autolog hematopoietisk stamcelleredning innen 8 uker etter den første studiemedikamentdosen
8. Allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før den første studiemedikamentdosen. Pasienter som får et middel for å behandle eller forebygge graft-versus host disease (GVHD) etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
9. Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før den første dosen av legemidlet (eller innen 6 uker for terapeutiske doser av MIBG)
10. Større operasjon innen 21 dager etter første dose. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venetilgangsenheter regnes ikke som større kirurgi, men for disse prosedyrene må det opprettholdes et 48-timers intervall før den første dosen av undersøkelsesmedisinen administreres.
11. Tar for tiden medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
12. Høydose kjemoterapi etterfulgt av perifer stamcelletransplantasjon innen mindre enn 6 måneder.
13. Diagnostisering av immunsvikt eller mottak av systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Bruk av fysiologiske doser av kortikosteroider (opptil 0,25 mg/kg daglig prednisonekvivalent) kan godkjennes etter konsultasjon med sponsoren.
14. Diagnose av tidligere eller aktiv autoimmun sykdom.
15. Bevis på interstitiell lungesykdom.
16. Kan ikke redusere steroider på grunn av pågående masseeffekt; en maksimal deksametasondose på 0,05 mg/kg/dag er tillatt, men har fortrinnsvis blitt seponert.
17. Kjent overfølsomhet overfor et hvilket som helst studiemedikament eller komponent i formuleringen.
18. Personer referert til i artiklene L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 og L. 11221-1-2 i folkehelseloven (gravide kvinner, fødende og ammende mødre; personer som er berøvet sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse, personer innlagt på sykehus uten samtykke og personer innlagt i helse- eller sosialinstitusjoner for andre formål enn forskningsformål; voksne som er underlagt et rettsverntiltak eller uføre ​​uttrykkelig samtykke, personer i nødssituasjoner som ikke kan gi forhåndssamtykke)
19. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.