Спартализумаб и низкие дозы пазопаниба при рефрактерных или рецидивирующих солидных опухолях у детей и молодых взрослых (SPARTO)

Критерии включения:

1. Для педиатрических пациентов (группа 1):

   1. Пациенты не должны иметь стандартных установленных терапевтических альтернатив на момент регистрации и страдать от следующих состояний:

      • рефрактерная или рецидивирующая солидная опухоль, подтвержденная гистологически,
      • любая опухоль с высокой мутационной нагрузкой (> 10 соматических мутаций/Мо) или высоким статусом MSI,
      • опухоль, независимо от гистологии, с доказанной экспрессией PDL1 (≥1%) или наличием зрелой третичной лимфоидной структуры (TLS).
   2. Возраст ≥5 и <18 лет на момент включения.
   3. Состояние работоспособности: состояние работоспособности по Карновски (для пациентов старше 16 лет) или оценка по шкале Лански Плей (для пациентов младше 16 лет) ≥70%. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или стабильной неврологической инвалидности, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.
   4. Умеет глотать таблетки.
   5. Поддающееся оценке или измерению заболевание, определяемое стандартными критериями визуализации для типа опухоли пациента (RECIST v1.1…).
   6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

   7. Адекватная функция органов:

      • Гематологические критерии: периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1000/мкл (не подтверждено), количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (не подтверждено), гемоглобин ≥8,0 г/дл (переливание разрешено)
      • Сердечная функция: фракция укорочения (УФ) >29% (>35% для детей до 3 лет) и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% на исходном уровне по данным эхокардиографии (обязательна только для пациентов, получавших кардиотоксическую терапию) , отсутствие удлинения интервала QTc (QTc > 450 мс на исходной ЭКГ с использованием коррекции Фридериции [формула QTcF]) или другой клинически значимой желудочковой или предсердной аритмии.
      • Функция почек и печени: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста, общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаминопировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки/SGOT ≤ 2,5 x ULN, за исключением пациентов с подтвержденным опухолевым поражением печени, у которых должны быть AST/SGOT и ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
   8. Способен соблюдать запланированное последующее наблюдение и управлять токсичностью.
   9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения. Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
   10. Письменное информированное согласие родителей/законных представителей и соответствующее возрасту согласие до проведения каких-либо процедур скрининга для конкретного исследования в соответствии с местными, региональными или национальными правилами.
   11. Пациент, связанный с режимом социального обеспечения или его бенефициар в соответствии с местными требованиями.

2. Для взрослых пациентов:

   • Этап предварительного скрининга:

     1. молодые люди (от 18 до 35 лет) с рефрактерной или рецидивирующей солидной опухолью (включая рабдомиосаркому, саркому Юинга, остеосаркому и др.) и/или опухолью с высокой частотой мутаций (>10 соматических мутаций/Мб) и/или с репарацией несоответствия -дефицитный синдром.
     2. Взрослые пациенты с оценкой ECOG 0/1. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или стабильной неврологической инвалидности, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.
     3. Поддающееся оценке или измерению заболевание, определяемое стандартными критериями визуализации для типа опухоли пациента (RECIST v1.1…).
     4. Письменное информированное согласие пациента перед проведением каких-либо процедур скрининга, связанных с исследованием, в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями.

   • Этап скрининга (группа 2):

     1. молодые люди без стандартных установленных терапевтических альтернатив на момент зачисления, страдающие рефрактерной или рецидивирующей солидной опухолью на поздних стадиях, характеризующейся наличием зрелого СЛО
     2. Возраст ≥ 18 и ≤ 35 лет на момент включения
     3. Взрослые пациенты с оценкой ECOG 0/1. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или стабильной неврологической инвалидности, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.
     4. Поддающееся оценке или измерению заболевание, определяемое стандартными критериями визуализации для типа опухоли пациента (RECIST v1.1…).
     5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
     6. Адекватная функция органов:
   • Гематологические критерии: периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1000/мкл (не подтверждено), количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (не подтверждено), гемоглобин ≥8,0 г/дл (переливание разрешено)
   • Сердечная функция: фракция укорочения (УФ) >29% и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% исходно по данным эхокардиографии (обязательна только для пациентов, получавших кардиотоксическую терапию), отсутствие удлинения интервала QTc (QTc >450 мс на исходной ЭКГ с использованием коррекции Фридериции [формула QTcF]) или другой клинически значимой желудочковой или предсердной аритмии.

   • Функция почек и печени: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста, общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаминопировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки/SGOT ≤ 2,5 x ULN, за исключением пациентов с подтвержденным опухолевым поражением печени, у которых должны быть AST/SGOT и ALT/SGPT ≤5 x ULN.

     г. Способен соблюдать запланированное последующее наблюдение и управлять токсичностью. час Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения. Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

     я. Письменное информированное согласие пациента перед проведением каких-либо процедур скрининга, связанных с исследованием, в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями.

     Дж. Пациент, связанный с режимом социального обеспечения или его бенефициар в соответствии с местными требованиями.

Критерий исключения:

Для детей и взрослых пациентов (группы 1 и 2):

1. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание пероральных препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции).
2. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца (включая любую сердечную аритмию в анамнезе, например желудочковые, суправентрикулярные, узловые аритмии или нарушения проводимости), нестабильная ишемия, застойная сердечная недостаточность в течение 12 месяцев после скрининга).
3. Неконтролируемая гипертензия
4. Активный вирусный гепатит или известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любая другая неконтролируемая инфекция.
5. Наличие любой связанной с лечением токсичности ≥ CTCAE степени 2, за исключением алопеции, ототоксичности или периферической нейропатии.
6. Системная противораковая терапия в течение 21 дня после первой исследуемой дозы или в течение 5-кратного периода полувыведения, в зависимости от того, что меньше.
7. Предыдущая миелоаблативная терапия с использованием аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в течение 8 недель после первой дозы исследуемого препарата
8. Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие какое-либо средство для лечения или профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации костного мозга, не имеют права участвовать в этом испытании.
9. Лучевая терапия (не паллиативная) в течение 21 дня до первой дозы препарата (или в течение 6 недель для терапевтических доз MIBG)
10. Серьезная операция в течение 21 дня после первой дозы. Гастростомия, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия, биопсия опухоли и введение устройств центрального венозного доступа не считаются серьезной операцией, но для этих процедур необходимо соблюдать 48-часовой интервал до введения первой дозы исследуемого препарата.
11. В настоящее время принимает лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes.
12. Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток в течение менее 6 месяцев.
13. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Использование физиологических доз кортикостероидов (до 0,25 мг/кг суточного эквивалента преднизолона) может быть одобрено после консультации со Спонсором.
14. Диагностика предшествующего или активного аутоиммунного заболевания.
15. Признаки интерстициального заболевания легких.
16. Невозможно снизить дозу стероидов из-за продолжающегося массового эффекта; разрешена максимальная доза дексаметазона 0,05 мг/кг/день, но желательно, чтобы она была прекращена.
17. Известная гиперчувствительность к любому исследуемому препарату или компоненту препарата.
18. Лица, указанные в статьях L.1121-5, L.1121-6, L.1121-8 и L.11221-1-2 Здравоохранительного кодекса (беременные женщины, роженицы и кормящие матери; лица, лишенные свободы в судебное или административное решение, лица, госпитализированные без согласия, и лица, помещенные в лечебное или социальное учреждение с иными целями, чем научные исследования; взрослые, на которых распространяются меры правовой защиты, или недееспособные лица, получившие прямое согласие; лица, находящиеся в чрезвычайных ситуациях, которые не могут дать предварительное согласие)
19. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.