Spartalitsumabi ja pieniannoksinen PAtsopanibi lasten ja nuorten aikuisten refraktaarisissa tai uusiutuneissa kiinteissä kasvaimissa (SPARTO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Lapsipotilaat (kohortti 1):

   1. Potilailla ei tulisi olla tavanomaisia ​​vakiintuneita hoitovaihtoehtoja ilmoittautumishetkellä, ja he kärsivät seuraavista tiloista:

      • tulenkestävä tai uusiutuva kiinteä kasvain, histologisesti todistettu,
      • mikä tahansa kasvain, jolla on korkea mutaatiokuormitus (> 10 somaattista mutaatiota/Mo) tai korkea MSI-status,
      • kasvain histologiasta riippumatta, jossa on todistettu PDL1-ekspressio (≥1 %) tai kypsä tertiäärinen lymfoidirakenne (TLS).
   2. Ikä ≥5 ja <18 vuotta mukaan luettuna.
   3. Suorituskykytila: Karnofskyn suorituskykytila ​​(>16-vuotiaille potilaille) tai Lansky Play -pistemäärä (≤16-vuotiaille potilaille) ≥70%. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai vakaan neurologisen vamman vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
   4. Pystyy nielemään tabletteja.
   5. Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty potilaan kasvaintyypin vakiokuvauskriteereissä (RECIST v1.1…).
   6. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.

   7. Riittävä elimen toiminta:

      • Hematologiset kriteerit: perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/μL (ei tuettua), verihiutaleiden määrä ≥100 000/μL (ei tuettua), hemoglobiini ≥8,0 g/dl (siirto sallittu)
      • Sydämen toiminta: lyhentyvä fraktio (SF) > 29 % (> 35 % alle 3-vuotiailla lapsilla) ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % lähtötilanteessa, määritettynä kaikukardiografialla (pakollinen vain potilaille, jotka ovat saaneet kardiotoksista hoitoa) , QTc-ajan pidentymisen puuttuminen (QTc >450 ms EKG:ssa lähtötilanteessa Fridericia-korjauksella [QTcF-kaava]) tai muu kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmihäiriö.
      • Munuaisten ja maksan toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi/SGOT ≤ 2,5 x ULN paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu maksakasvaimen vaikutus ja joiden ASAT/SGOT ja ALT/SGPT on oltava ≤ 5 x ULN.
   8. Pystyy noudattamaan suunniteltua seurantaa ja myrkyllisyyden hallintaa.
   9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
   10. Vanhempien/laillisen edustajan kirjallinen tietoinen suostumus ja ikään sopiva suostumus ennen kuin tutkimuskohtaiset seulontatoimenpiteet suoritetaan paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.
   11. Potilas, joka kuuluu sosiaaliturvaan tai sen edunsaaja paikallisten vaatimusten mukaisesti.

2. Aikuisille potilaille:

   • Esitarkastusvaihe:

     1. nuoret aikuiset (≥ 18–35-vuotiaat), joilla on refraktaarinen tai uusiutuva kiinteä kasvain (mukaan lukien rabdomyosarkooma, Ewingin sarkooma, osteosarkooma ja muut) ja/tai kasvain, jolla on korkea mutaatioaste (>10 somaattista mutaatiota/Mb) ja/tai jotka kärsivät epäsopivuuden korjaamisesta -puutosoireyhtymä.
     2. Aikuiset potilaat, joiden ECOG-pistemäärä on 0/1. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai vakaan neurologisen vamman vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
     3. Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty potilaan kasvaintyypin vakiokuvauskriteereissä (RECIST v1.1…).
     4. Potilaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen kuin tutkimuskohtaiset seulontatoimenpiteet suoritetaan paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.

   • Seulontavaihe (kohortti 2):

     1. nuoret aikuiset, joilla ei ole tavanomaisia ​​vakiintuneita hoitovaihtoehtoja ilmoittautumishetkellä ja jotka kärsivät refraktaarisesta tai uusiutuvasta edenneestä kiinteästä kasvaimesta, jolle on ominaista kypsä TLS
     2. Ikä ≥ 18 ja ≤ 35 vuotta sisällyttämishetkellä
     3. Aikuiset potilaat, joiden ECOG-pistemäärä on 0/1. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai vakaan neurologisen vamman vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
     4. Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty potilaan kasvaintyypin vakiokuvauskriteereissä (RECIST v1.1…).
     5. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta
     6. Riittävä elimen toiminta:
   • Hematologiset kriteerit: perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/μL (ei tuettua), verihiutaleiden määrä ≥100 000/μL (ei tuettua), hemoglobiini ≥8,0 g/dl (siirto sallittu)
   • Sydämen toiminta: lyhenevä fraktio (SF) > 29 % ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % lähtötilanteessa, määritettynä kaikukardiografialla (pakollinen vain potilaille, jotka ovat saaneet kardiotoksista hoitoa), QTc-ajan pidentymisen puuttuminen (QTc > 450 msek lähtötilanteen EKG:ssa Fridericia-korjauksella [QTcF-kaava]) tai muu kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmihäiriö.

   • Munuaisten ja maksan toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi/SGOT ≤ 2,5 x ULN paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu maksakasvaimen vaikutus ja joiden ASAT/SGOT ja ALT/SGPT on oltava ≤ 5 x ULN.

     g. Pystyy noudattamaan suunniteltua seurantaa ja myrkyllisyyden hallintaa. h. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen.

     i. Potilaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen kuin tutkimuskohtaiset seulontatoimenpiteet suoritetaan paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.

     j. Potilas, joka kuuluu sosiaaliturvaan tai sen edunsaaja paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

Lapsi- ja aikuispotilaille (kohortit 1 ja 2):

1. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö).
2. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus (mukaan lukien anamneesissa mikä tahansa sydämen rytmihäiriö, esim. kammio-, supraventrikulaariset, solmukudoksen rytmihäiriöt tai johtumishäiriö), epästabiili iskemia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 12 kuukauden sisällä seulonnasta).
3. Hallitsematon verenpainetauti
4. Aktiivinen virushepatiitti tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon infektio.
5. Mikä tahansa ≥ CTCAE asteen 2 hoitoon liittyvä toksisuus, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ototoksisuutta tai perifeeristä neuropatiaa.
6. Systeeminen syöpähoito 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta tai 5 kertaa sen puoliintumisajasta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
7. Aikaisempi myeloablatiivinen hoito autologisilla hematopoieettisilla kantasoluilla 8 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta
8. Allogeeninen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa ainetta käänteishyljintäsairauden (GVHD) hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi luuytimensiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
9. Sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta (tai 6 viikon sisällä terapeuttisilla MIBG-annoksilla)
10. Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta. Gastrostomia, ventriculo-peritoneaalinen shuntti, endoskooppinen ventrikulostomia, kasvainbiopsia ja keskuslaskimolaitteiden asentaminen eivät ole suuria leikkauksia, mutta näissä toimenpiteissä on noudatettava 48 tunnin taukoa ennen kuin ensimmäinen tutkimuslääkkeen annos annetaan.
11. käytät tällä hetkellä lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan Torsades de Pointesin
12. Suuriannoksinen kemoterapia, jonka jälkeen perifeerinen kantasolusiirto alle 6 kuukauden sisällä.
13. Immuunivajavuuden diagnoosi tai systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon saaminen 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö (enintään 0,25 mg/kg päivittäinen prednisoniekvivalentti) voidaan hyväksyä sponsorin kanssa neuvoteltuaan.
14. Aiemman tai aktiivisen autoimmuunisairauden diagnoosi.
15. Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
16. Ei pysty vähentämään steroideja jatkuvan massavaikutuksen vuoksi; deksametasonin enimmäisannos 0,05 mg/kg/vrk on sallittu, mutta mieluiten ne on lopetettu.
17. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai formulaation komponentille.
18. Kansanterveyslain artikloissa L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 ja L. 11221-1-2 tarkoitetut henkilöt (raskaana olevat naiset, synnyttäneet ja imettävät äidit; henkilöt, joilta on riistetty vapautensa oikeudellinen tai hallinnollinen päätös, ilman suostumusta sairaalaan joutuneet henkilöt ja henkilöt, jotka on otettu terveydenhuolto- tai sosiaalilaitokseen muuhun tarkoitukseen kuin tutkimustarkoituksiin; aikuiset, joille on asetettu laillinen suojelutoimenpide tai kyvytön nimenomainen suostumus; hätätilanteissa olevat henkilöt, jotka eivät voi antaa ennakkosuostumusta)
19. Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.