Spartalizumab und niedrig dosiertes PAzopanib bei refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren bei Kindern und jungen Erwachsenen (SPARTO)

Einschlusskriterien:

1. Für pädiatrische Patienten (Kohorte 1):

   1. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Aufnahme keine standardmäßig etablierten therapeutischen Alternativen haben und an den folgenden Erkrankungen leiden:

      • refraktärer oder rezidivierender solider Tumor, histologisch nachgewiesen,
      • jeder Tumor mit hoher Mutationslast (> 10 somatische Mutationen/ Mo) oder hohem MSI-Status,
      • Tumor, unabhängig von der Histologie, mit nachgewiesener PDL1-Expression (≥1 %) oder Vorhandensein einer reifen tertiären lymphoiden Struktur (TLS).
   2. Alter ≥5 und <18 Jahre bei Aufnahme.
   3. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten > 16 Jahre) oder Lansky-Play-Score (für Patienten ≤ 16 Jahre) ≥ 70 %. Patienten, die aufgrund einer Lähmung oder einer stabilen neurologischen Behinderung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
   4. Kann Tabletten schlucken.
   5. Auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß Definition durch Standardbildgebungskriterien für den Tumortyp des Patienten (RECIST v1.1…).
   6. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

   7. Ausreichende Organfunktion:

      • Hämatologische Kriterien: periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/μl (nicht unterstützt), Thrombozytenzahl ≥100.000/μl (nicht unterstützt), Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion ist erlaubt)
      • Herzfunktion: Verkürzungsfraktion (SF) > 29 % (> 35 % für Kinder < 3 Jahre) und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie (obligatorisch nur für Patienten, die eine kardiotoxische Therapie erhalten haben) , Fehlen einer QTc-Verlängerung (QTc >450 ms im Ausgangs-EKG unter Verwendung der Fridericia-Korrektur [QTcF-Formel]) oder andere klinisch signifikante ventrikuläre oder atriale Arrhythmien.
      • Nieren- und Leberfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentierter Tumorbeteiligung der Leber, bei denen AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 5 x ULN sein müssen.
   8. Kann die geplante Nachsorge und das Toxizitätsmanagement einhalten.
   9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden.
   10. Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vertreter und altersgerechte Zustimmung, bevor studienspezifische Screeningverfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.
   11. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist, oder Anspruchsberechtigter desselben gemäß den örtlichen Anforderungen.

2. Für erwachsene Patienten:

   • Vorauswahlphase:

     1. junge Erwachsene (≥ 18 bis 35 Jahre) mit refraktärem oder rezidivierendem solidem Tumor (einschließlich Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, Osteosarkom und andere) und/oder Tumor mit hoher Mutationsrate (>10 somatische Mutationen/Mb) und/oder Leiden an Mismatch-Reparatur -Mangelsyndrom.
     2. Erwachsene Patienten mit einem ECOG-Score von 0/1. Patienten, die aufgrund einer Lähmung oder einer stabilen neurologischen Behinderung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
     3. Auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß Definition durch Standardbildgebungskriterien für den Tumortyp des Patienten (RECIST v1.1…).
     4. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten, bevor studienspezifische Screening-Verfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.

   • Screening-Phase (Kohorte 2):

     1. junge Erwachsene ohne etablierte therapeutische Standardalternativen zum Zeitpunkt der Einschreibung, die an einem refraktären oder rezidivierenden fortgeschrittenen soliden Tumor leiden, der durch das Vorhandensein eines reifen TLS gekennzeichnet ist
     2. Alter ≥ 18 und ≤ 35 Jahre bei Einschluss
     3. Erwachsene Patienten mit einem ECOG-Score von 0/1. Patienten, die aufgrund einer Lähmung oder einer stabilen neurologischen Behinderung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
     4. Auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß Definition durch Standardbildgebungskriterien für den Tumortyp des Patienten (RECIST v1.1…).
     5. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
     6. Ausreichende Organfunktion:
   • Hämatologische Kriterien: periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/μl (nicht unterstützt), Thrombozytenzahl ≥100.000/μl (nicht unterstützt), Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion ist erlaubt)
   • Herzfunktion: Verkürzungsfraktion (SF) > 29 % und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie (obligatorisch nur für Patienten, die eine kardiotoxische Therapie erhalten haben), keine QTc-Verlängerung (QTc > 450 ms auf Basis-EKG, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur [QTcF-Formel]) oder einer anderen klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Arrhythmie.

   • Nieren- und Leberfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentierter Tumorbeteiligung der Leber, bei denen AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 5 x ULN sein müssen.

     G. Kann die geplante Nachsorge und das Toxizitätsmanagement einhalten. H. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden.

     ich. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten, bevor studienspezifische Screening-Verfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.

     J. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist, oder Anspruchsberechtigter desselben gemäß den örtlichen Anforderungen.

Ausschlusskriterien:

Für pädiatrische und erwachsene Patienten (Kohorte 1 und 2):

1. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelresorption von oralen Arzneimitteln (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).
2. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung (einschließlich Herzrhythmusstörungen in der Anamnese, z. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen), instabile Ischämie, dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening).
3. Unkontrollierter Bluthochdruck
4. Aktive virale Hepatitis oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder jede andere unkontrollierte Infektion.
5. Vorhandensein einer behandlungsbedingten Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 mit Ausnahme von Alopezie, Ototoxizität oder peripherer Neuropathie.
6. Systemische Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Studiendosis oder 5-mal ihrer Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert geringer ist.
7. Vorherige myeloablative Therapie mit autologer hämatopoetischer Stammzellenrettung innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
8. Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, die einen Wirkstoff zur Behandlung oder Vorbeugung der Graft-versus-Host-Disease (GVHD) nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
9. Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels (oder innerhalb von 6 Wochen für therapeutische Dosen von MIBG)
10. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und das Einsetzen von zentralvenösen Zugangsvorrichtungen gelten nicht als größere Operationen, aber für diese Eingriffe muss ein 48-Stunden-Intervall eingehalten werden, bevor die erste Dosis des Prüfpräparats verabreicht wird.
11. Derzeitige Einnahme von Medikamenten mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
12. Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von peripherer Stammzelltransplantation innerhalb von weniger als 6 Monaten.
13. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (bis zu 0,25 mg/kg täglich Prednisonäquivalent) kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
14. Diagnose einer früheren oder aktiven Autoimmunerkrankung.
15. Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung.
16. Steroide können aufgrund der anhaltenden Massenwirkung nicht ausgeschlichen werden; eine maximale Dexamethason-Dosis von 0,05 mg/kg/Tag ist erlaubt, wurde aber vorzugsweise abgesetzt.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein Studienmedikament oder einen Bestandteil der Formulierung.
18. Personen im Sinne der Artikel L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 und L. 11221-1-2 des Gesetzes über die öffentliche Gesundheit (schwangere Frauen, gebärende und stillende Mütter; Personen, denen die Freiheit entzogen ist durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung, Personen, die ohne Zustimmung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und Personen, die zu anderen als Forschungszwecken in eine Gesundheits- oder Sozialeinrichtung aufgenommen wurden; Erwachsene, die einer Rechtsschutzmaßnahme unterliegen oder deren ausdrückliche Zustimmung handlungsunfähig ist; Personen in Notsituationen, die keine vorherige Zustimmung erteilen können)
19. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.