Spartalizumab et PAzopanib à faible dose dans les tumeurs solides réfractaires ou récidivantes de l'enfant et du jeune adulte (SPARTO)

Critère d'intégration:

1. Pour les patients pédiatriques (cohorte 1) :

   1. Les patients doivent être sans alternatives thérapeutiques standard établies au moment de l'inscription souffrant des conditions suivantes :

      • tumeur solide réfractaire ou récidivante, prouvée histologiquement,
      • toute tumeur à forte charge mutationnelle (> 10 mutations somatiques/Mo) ou un statut MSI élevé,
      • tumeur, quelle que soit l'histologie, avec expression avérée de PDL1 (≥1%) ou présence de structure lymphoïde tertiaire mature (TLS).
   2. Âge ≥5 et <18 ans à l'inclusion.
   3. Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 16 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients ≤ 16 ans) ≥ 70 %. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'un handicap neurologique stable, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
   4. Capable d'avaler des comprimés.
   5. Maladie évaluable ou mesurable telle que définie par les critères d'imagerie standard pour le type de tumeur du patient (RECIST v1.1…).
   6. Espérance de vie ≥ 3 mois.

   7. Fonction organique adéquate :

      • Critères hématologiques : nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/μL (non pris en charge), numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (non pris en charge), hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (la transfusion est autorisée)
      • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement (SF) > 29 % (> 35 % pour les enfants <3 ans) et fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie (obligatoire uniquement pour les patients ayant reçu un traitement cardiotoxique) , absence d'allongement de l'intervalle QTc (QTc > 450 msec sur l'ECG initial, en utilisant la correction de Fridericia [formule QTcF]) ou d'autres arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.
      • Fonction rénale et hépatique : créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 2,5 x LSN sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale documentée du foie qui doivent avoir AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 5 x LSN.
   8. Capable de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité.
   9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.
   10. Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux et consentement adapté à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
   11. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

2. Pour les patients adultes :

   • Phase de présélection :

     1. jeunes adultes (≥ 18 à 35 ans) avec une tumeur solide réfractaire ou récurrente (y compris rhabdomyosarcome, sarcome d'Ewing, ostéosarcome et autres) et/ou une tumeur avec un taux de mutation élevé (> 10 mutations somatiques/Mb) et/ou souffrant d'une réparation des mésappariements -syndrome déficient.
     2. Patients adultes avec un score ECOG de 0/1. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'un handicap neurologique stable, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
     3. Maladie évaluable ou mesurable telle que définie par les critères d'imagerie standard pour le type de tumeur du patient (RECIST v1.1…).
     4. Consentement éclairé écrit du patient avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit effectuée conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

   • Phase de dépistage (cohorte 2) :

     1. jeunes adultes sans alternatives thérapeutiques standard établies au moment de l'inscription souffrant d'une tumeur solide avancée réfractaire ou récurrente caractérisée par la présence d'un SLT mature
     2. Âge ≥ 18 et ≤ 35 ans à l'inclusion
     3. Patients adultes avec un score ECOG de 0/1. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'un handicap neurologique stable, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
     4. Maladie évaluable ou mesurable telle que définie par les critères d'imagerie standard pour le type de tumeur du patient (RECIST v1.1…).
     5. Espérance de vie ≥ 3 mois
     6. Fonction organique adéquate :
   • Critères hématologiques : nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/μL (non pris en charge), numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (non pris en charge), hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (la transfusion est autorisée)
   • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement (FS) > 29 % et fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie (obligatoire uniquement pour les patients ayant reçu un traitement cardiotoxique), absence d'allongement de l'intervalle QTc (QTc > 450 msec sur l'ECG de base, en utilisant la correction de Fridericia [formule QTcF]) ou d'autres arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.

   • Fonction rénale et hépatique : créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 2,5 x LSN sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale documentée du foie qui doivent avoir AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 5 x LSN.

     g. Capable de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité. h. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.

     je. Consentement éclairé écrit du patient avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit effectuée conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

     J. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

Critère d'exclusion:

Pour les patients pédiatriques et adultes (cohortes 1 et 2) :

1. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).
2. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris des antécédents d'arythmie cardiaque, par ex. ventriculaire, supraventriculaire, arythmies nodales ou anomalie de la conduction), ischémie instable, insuffisance cardiaque congestive dans les 12 mois suivant le dépistage).
3. Hypertension non contrôlée
4. Hépatite virale active ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
5. Présence de toute toxicité liée au traitement ≥ CTCAE grade 2, à l'exception de l'alopécie, de l'ototoxicité ou de la neuropathie périphérique.
6. Traitement anticancéreux systémique dans les 21 jours suivant la première dose de l'étude ou 5 fois sa demi-vie, selon la valeur la plus courte.
7. Traitement myéloablatif antérieur avec sauvetage de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude
8. Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
9. Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose de médicament (ou dans les 6 semaines pour les doses thérapeutiques de MIBG)
10. Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être maintenu avant l'administration de la première dose du médicament expérimental.
11. Prenez actuellement des médicaments avec un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes
12. Chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe de cellules souches périphériques en moins de 6 mois.
13. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu'à 0,25 mg/kg d'équivalent prednisone par jour) peut être approuvée après consultation avec le promoteur.
14. Diagnostic d'une maladie auto-immune antérieure ou active.
15. Preuve de maladie pulmonaire interstitielle.
16. Impossible de réduire les stéroïdes en raison de l'effet de masse en cours ; une dose maximale de dexaméthasone de 0,05 mg/kg/jour est autorisée, mais de préférence ont été interrompus.
17. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude ou composant de la formulation.
18. Personnes mentionnées aux articles L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 et L. 11221-1-2 du code de la santé publique (femmes enceintes, parturientes et allaitantes ; personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans consentement et les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d'autres fins que celles de recherche ; les personnes majeures faisant l'objet d'une mesure légale de protection ou d'un consentement exprès inapte ; les personnes en situation d'urgence qui ne peuvent donner leur consentement préalable)
19. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.