Spartalizumab og lavdosis PAzopanib i refraktære eller recidiverende solide svulster hos pædiatriske og unge voksne (SPARTO)

Inklusionskriterier:

1. For pædiatriske patienter (kohorte 1):

   1. Patienter bør på indskrivningstidspunktet være uden standardetablerede terapeutiske alternativer, der lider af følgende tilstande:

      • refraktær eller tilbagevendende solid tumor, histologisk påvist,
      • enhver tumor med høj mutationsbelastning (> 10 somatiske mutationer/Mo) eller en høj MSI-status,
      • tumor, uanset histologien, med dokumenteret PDL1-ekspression (≥1%) eller tilstedeværelse af moden tertiær lymfoid struktur (TLS).
   2. Alder ≥5 og <18 år ved inklusion.
   3. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >16 år) eller Lansky Play-score (for patienter ≤16 år) ≥70%. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse eller stabil neurologisk funktionsnedsættelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
   4. Kan sluge tabletter.
   5. Evaluerbar eller målbar sygdom som defineret af standard billeddiagnostiske kriterier for patientens tumortype (RECIST v1.1…).
   6. Forventet levetid ≥ 3 måneder.

   7. Tilstrækkelig organfunktion:

      • Hæmatologiske kriterier: perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/μL (ikke-understøttet), trombocyttal ≥100.000/μL (ikke-understøttet), hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion er tilladt)
      • Hjertefunktion: afkortende fraktion (SF) >29 % (>35 % for børn <3 år) og venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi (kun obligatorisk for patienter, der har modtaget kardiotoksisk behandling) , fravær af QTc-forlængelse (QTc >450 msek på baseline-EKG, ved brug af Fridericia-korrektion [QTcF-formel]) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.
      • Nyre- og leverfunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) for alder, total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN undtagen hos patienter med dokumenteret tumorinvolvering af leveren, som skal have AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
   8. I stand til at overholde planlagt opfølgning og håndtering af toksicitet.
   9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
   10. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant og alderssvarende samtykke, før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
   11. Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme i henhold til lokale krav.

2. Til voksne patienter:

   • Forundersøgelsesfase:

     1. unge voksne (≥ 18 til 35 år) med refraktær eller tilbagevendende solid tumor (inklusive rhabdomyosarkom, Ewings sarkom, osteosarkom og andet) og/eller tumor med høj mutationsrate (>10 somatiske mutationer/Mb) og/eller lider af mismatch reparation -mangelsyndrom.
     2. Voksne patienter med en ECOG-score på 0/1. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse eller stabil neurologisk funktionsnedsættelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
     3. Evaluerbar eller målbar sygdom som defineret af standard billeddiagnostiske kriterier for patientens tumortype (RECIST v1.1…).
     4. Skriftligt informeret samtykke fra patienten før undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.

   • Screeningsfase (kohorte 2):

     1. unge voksne uden standard etablerede terapeutiske alternativer på tidspunktet for indskrivningen, der lider af refraktær eller tilbagevendende fremskreden solid tumor karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​moden TLS
     2. Alder ≥ 18 og ≤ 35 år ved inklusion
     3. Voksne patienter med en ECOG-score på 0/1. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse eller stabil neurologisk funktionsnedsættelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
     4. Evaluerbar eller målbar sygdom som defineret af standard billeddiagnostiske kriterier for patientens tumortype (RECIST v1.1…).
     5. Forventet levetid ≥ 3 måneder
     6. Tilstrækkelig organfunktion:
   • Hæmatologiske kriterier: perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/μL (ikke-understøttet), trombocyttal ≥100.000/μL (ikke-understøttet), hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion er tilladt)
   • Hjertefunktion: afkortende fraktion (SF) >29 % og venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi (kun obligatorisk for patienter, der har modtaget kardiotoksisk behandling), fravær af QTc-forlængelse (QTc >450 msek. på baseline-EKG ved hjælp af Fridericia-korrektion [QTcF-formel]) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.

   • Nyre- og leverfunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) for alder, total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminsyre-oxaleddikesyretransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN undtagen hos patienter med dokumenteret tumorinvolvering af leveren, som skal have AST/SGOT og ALT/SGPT ≤5 x ULN.

     g. I stand til at overholde planlagt opfølgning og håndtering af toksicitet. h. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.

     jeg. Skriftligt informeret samtykke fra patienten før undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.

     j. Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme i henhold til lokale krav.

Ekskluderingskriterier:

For pædiatriske og voksne patienter (kohorte 1 og 2):

1. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorptionen af ​​orale lægemidler (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).
2. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom (herunder anamnese med enhver hjertearytmi, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet), ustabil iskæmi, kongestiv hjertesvigt inden for 12 måneder efter screening).
3. Ukontrolleret hypertension
4. Aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
5. Tilstedeværelse af enhver behandlingsrelateret ≥ CTCAE grad 2 toksicitet med undtagelse af alopeci, ototoksicitet eller perifer neuropati.
6. Systemisk anticancerbehandling inden for 21 dage efter den første undersøgelsesdosis eller 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er mindst.
7. Tidligere myeloablativ behandling med autolog hæmatopoietisk stamcelle-redning inden for 8 uger efter den første studiemedicinsdosis
8. Allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen. Patienter, der modtager et middel til at behandle eller forebygge graft-versus host disease (GVHD) efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
9. Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel (eller inden for 6 uger for terapeutiske doser af MIBG)
10. Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større operationer, men for disse procedurer skal der opretholdes et 48-timers interval, før den første dosis af forsøgslægemidlet administreres.
11. Tager i øjeblikket medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
12. Højdosis kemoterapi efterfulgt af perifer stamcelletransplantation inden for mindre end 6 måneder.
13. Diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 0,25 mg/kg dagligt prednisonækvivalent) kan godkendes efter samråd med sponsoren.
14. Diagnose af tidligere eller aktiv autoimmun sygdom.
15. Bevis på interstitiel lungesygdom.
16. Ude af stand til at nedtrappe steroider på grund af vedvarende masseeffekt; en maksimal dexamethasondosis på 0,05 mg/kg/dag er tilladt, men er fortrinsvis blevet seponeret.
17. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel eller komponent i formuleringen.
18. Personer omhandlet i artikel L. 1121-5, L. 1121-6, L. 1121-8 og L. 11221-1-2 i folkesundhedsloven (gravide kvinder, fødende og ammende mødre; personer, der er berøvet deres frihed pr. en retslig eller administrativ afgørelse, personer, der er indlagt uden samtykke, og personer, der er indlagt på et sundheds- eller socialinstitut med andre formål end forskningsformål; voksne, der er omfattet af en retsbeskyttelsesforanstaltning eller uarbejdsdygtige udtrykkelige samtykke; personer i nødsituationer, som ikke kan give forudgående samtykke)
19. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.