ピル プロジェクト - 経口避妊薬とセロトニン作動性脳シグナル伝達

バックグラウンド：

世界中で 1 億人以上の女性が複合経口避妊薬 (OC)、つまりエストロゲンとゲスターゲンを組み合わせた最も一般的なタイプを使用しています。 レジスターベースの疫学研究は、最近、ホルモン避妊薬の開始が抑うつエピソードの発症リスクの増加と関連していることを示しており、これには自殺を伴う最も深刻なケースが含まれているようです. さらに、OCの使用は、抑うつ障害の一般的な症状の1つである性的欲求と興味の低下にも関連しています. OCが少なくとも女性のサブグループで抑うつエピソードを引き起こす理由、またはリスクの高いこのサブグループを事前に特定する方法は不明です.

OCは、生殖器系を駆動する視床下部-下垂体-生殖腺のホルモン軸を抑制することによって作用し、性ホルモンのダウンレギュレーションをもたらします。 性ステロイド環境のこのような変化は、性欲の調節を含む精神的健康を維持する上で重要なセロトニン作動性神経伝達を含む人間の脳の生物​​学と機能を形作ります。 Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) データベースからの予備的で独立したデータは、OC を使用する健康な女性がセロトニン作動性脳構造に関して異なることを強く示唆しています。 特に、脳のセロトニン作動性機能の潜在的なマーカーを使用する場合、研究者は横断研究で、OC ユーザーは非ユーザーに比べてセロトニン 4 受容体 (5-HT4R) の脳結合が低いことを示しています。 この違いは非常に大きく、健康なコントロールと比較してうつ病の人に見られるものや、従来の抗うつ薬 (SSRI) などの薬理学的ツールによって引き起こされる効果に匹敵します。 5-HT4R は、げっ歯類の仕事が 5-HT4R 刺激の即効性の抗うつ薬および抗不安薬のような効果を示しているため、うつ病のコンテキストに関連しています。また、特に、5-HT4R の活性化は、 SSRI。 したがって、OCユーザーの5HT4Rアゴニズム能力の低下は、OCの使用が抑うつ症状を引き起こす可能性がある理由のもっともらしい説明を提供します.

OC ユーザーと非ユーザーの間の 5-HT4R 結合の違いの最初の断面観察は、独立したデータセットおよび因果関係を推測できる研究デザインでの複製と検証を保証します。 この研究では、研究者は縦断的研究デザインを適用して、OC の使用とプラセボが 5-HT4R 脳結合の変化を引き起こすかどうか、およびそのような変化が性的欲求を含む脳機能と精神状態の関連するサインにマッピングされるかどうかを判断します。 研究者は、この研究が性ホルモン環境の変化が明らかな抑うつエピソードの感受性をどのように高め、理想的には新しい予防および治療の機会を提供するかについての理解を大幅に進めると予想しています。

研究デザイン:

治験責任医師は、OC またはプラセボのいずれかの 3 か月間の介入パラダイムを使用して、単盲検無作為化プラセボ対照試験を実施します。 治験責任医師には、18 ～ 22 歳の最大 50 人の健康な女性が含まれます (各アームで 20 人の女性が完了するまで)。 参加者は、第 2 世代の OC (フェミセプト) またはプラセボを 28 日間の 3 ピル サイクルで受け取るように割り当てられます。 参加者は、ベースライン時 (治療割り当て前) およびフォローアップ時 (治療群に応じて、第 3 ピルサイクルの特定の時点) に治験プログラムを受けます。 プログラムは、脳の 11C-SB207145 PET および MRI/fMRI スキャン、神経心理学的検査、血液および唾液サンプルの収集、ベースラインでの 1 か月を含むさまざまな特性および状態関連の測定に関するアンケートの完了、および毎日のフォローアップで構成されます。気分/感情、性的欲求、睡眠の質の心理測定を測定するアンケート。 参加者は、月経周期の段階を推定するために使用される、研究中の最初の周期日、つまり出血の最初の日になるたびに、電子メールで私たちに連絡するように指示されます。

ランダム化:

参加者は、フェミセプトまたはプラセボのいずれかにランダムなブロックサイズでランダム化されます。 無作為化は、神経生物学研究ユニット（Rigshospitalet、デンマーク）の管理スタッフメンバーによって行われ、それ以外の場合は研究または登録に関与しません。 シーケンス生成は、オンライン サービスの Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com) を介して作成されます。 Region Hovedstadens Apotek は、連続番号のコンテナーによって割り当ての隠蔽を行います。 登録と介入の割り当ては、臨床研究者によって行われます。 実薬またはプラセボ治療への割り当ては、ベースライン評価の後に行われます。 調査員は、割り当て後一定時間後に盲検が解除されるため、追跡調査プログラムを計画することができます。 盲検の有効性を評価するために、参加者は、盲検を解除する前に、自分がどのグループに属していると信じていたかを尋ねられます。

介入：

Femicept (CampusPharma) は単相性の第 2 世代複合 OC であり、血栓塞栓リスクが低いため推奨される複合 OC のタイプであり、デンマークで最も使用されている複合 OC です (www.medstat.dk)。 1 つのパケットは、150 マイクログラムのレボノルゲストレルと 30 マイクログラムのエチニルエストラジオールを含む 21 の有効な錠剤で構成されています。 毎日 1 錠を 1 日のほぼ同じ時間に (12 時間以内の変動で) 21 日間服用します。 通常、これに続いて、新しいピル サイクルを開始する前に 7 日間ピルを休薬しますが、複雑さを軽減し、コンプライアンスとピル サイクルのタイミングを高めるために、プラセボ ピルによる 7 日間の処方が追加されます。参加者は消退出血を経験します。 プラセボ ピル サイクル治療は、毎日のプラセボ ピルで 28 日間を構成します。

コンプライアンスの評価:

ピルカウントはピルサイクルごとに実施され、血漿エストラジオールとプロゲステロンはピルサイクルの18〜28日目に測定され、排卵が発生したかどうかを示す抑制されていない内因性卵巣ホルモンレベルに基づいてコンプライアンス違反を捕捉します。 参加者がピル サイクル中に 2 つ以上のピルを飲み忘れた場合、または血漿性ステロイド レベルがピル サイクル中にコンプライアンス違反を示した場合、フォローアップの前にさらに 1 つまたは 2 つのピル サイクルで治療を延長することが許可されます。一部の参加者は、介入が4〜5か月続く場合があります。

統計分析計画:

研究者は、対数変換された 5-HT4R 結合ポテンシャルの線形潜在変数モデルを使用して、対象領域 (新皮質、新線条体) における OC 使用の乗法的グループ効果 (つまり、5-HT4R 結合ポテンシャルのベースラインからの変化率) を推定します。 、および海馬) をグループ間で比較します。 対数変換された結合ポテンシャルは、体重 1 kg あたりの注入されたトレーサー質量に合わせて調整されます。 調査員は、スコア テストを使用してモデルの仕様の誤りを検出し、仕様の誤りが検出されなくなるまでパラメーターを追加して、モデル診断を計算します。

相関分析を使用して、5-HT4R結合能の変化と二次結果測定値との関連を調査します。感情と性的欲求のスコア、報酬のfMRI BOLD信号と言語記憶パフォーマンス。 5-HT4R 結合能の OC 誘発変化とコルチゾール覚醒応答 (CAR) との関係をテストするために、媒介分析が行われます。

さらに、探索的アプローチでは、研究者はベースライン データ (OC グループとプラセボ グループの両方) のプールされた分析を実施し、ベースライン イメージングの結果と行動の結果との間の潜在的な結合が実行されます。 また、潜在的に月経周期フェーズにマッピングされる心理測定変動の分析が実行されます。

サンプルサイズの計算:

スキャンと再スキャンによる 16 人の被験者の 5-HT4R 結合の被験者内変動に基づく計算では、関心領域 (新線条体、新皮質、および海馬) ベースラインからフォローアップまでの OC 群とプラセボ群の間で、検出力 0.8、有意水準 0.05 (両側)。 これは、これらの領域の断面調査結果に見られる効果サイズに相当します。 一次分析では、5-HT4R 追跡データを持つ参加者のみが含まれます。 欠落したデータや脱落者は、関連する出版物で報告されます。 ベースライン データのドロップアウトは、ベースライン データの探索的プール分析に含めることができます。

仮説

一次仮説:

1. OC の使用は、新線条体、新皮質、および海馬の 5-HT4R 脳結合をプラセボと比較してベースラインから減少させます。

   二次仮説:

2. OC の使用は、おそらく OC ユーザーの 5-HT4R 結合の減少の大きさに依存する方法で、ポジティブな影響の減少と日々のポジティブな影響の変動を誘発します。
3. OC の使用は、おそらく OC ユーザーの 5-HT4R 結合の減少の大きさに依存する方法で、気分障害を誘発し、日々の気分障害の変動性を低下させます。
4. OC の使用は、OC ユーザーの 5-HT4R 結合の減少の大きさに応じて、性欲の低下と日々の性欲の変動を誘発します。
5. OC の使用は、5-HT4R 結合の変化の大きさに応じて、腹側線条体のプラセボと比較して報酬刺激に対する脳回路応答を減少させます。
6. OCの使用は、プラセボと比較して、安静時の機能的結合脳ネットワークを変化させます。
7. OC の使用により、海馬の灰白質の体積が減少します。
8. OC の使用は白質の完全性を変化させます。
9. OC の使用は、おそらく 5-HT4R 結合の変化の大きさおよび/またはベースラインからの海馬体積の変化に依存する方法で、鈍化したコルチゾール覚醒応答 (CAR) を誘発します。
10. 5-HT4R バインディングと言語記憶パフォーマンスの関連性は OC の使用状況に依存し、5-HT4R バインディングが低いほど、非 OC 使用状態でのパフォーマンスが向上するのとは対照的に、OC 使用状態での言語的記憶パフォーマンスが低下します。
11. OC の使用は、プラセボと比較して感情情報の処理に偏りをもたらします。
12. OCの使用は睡眠の質を低下させます。
13. OC ユーザー内では、エストラジオールおよび/またはアロプレグナノロンのレベルは、5-HT4R レベル、ワーキング メモリのパフォーマンス、コルチゾールのダイナミクス、および海馬の体積に関連付けられています。
14. OC の使用は、プラセボと比較して、遺伝子転写および/または DNA メチル化プロファイルの変化を誘発します。
15. OC の使用は、5-HT4R 結合の変化の大きさに応じて不安を増大させます。

倫理的配慮：

• 介入の副作用: 最も懸念される副作用は血栓塞栓症です。 ただし、このリスクは、第 2 世代の OC を使用する場合、女性 10,000 人あたり約 1 から 3 に増加するだけであり、血栓塞栓症の危険因子を持つ女性を除外することでさらに少なくなるため、比較的小さなリスクと見なされ、許容されます。 さらに、治療の盲検化は、妊娠のリスクに関する倫理的懸念も引き起こします。参加者はOCを使用しているかどうかを認識していませんが、妊娠を防ぐことに関して慎重に行動しない可能性があります. これに対処するために、参加者は性交中に保護具を使用するように十分に知らされ、調査期間中は無料でコンドームが提供されます。
• PET スキャン中の放射能被ばく: 合計被ばくは、デンマークの 3 年間の自然バックグラウンド放射線に相当する 10 mSv を超えません。

この研究は、ヘルシンキ宣言に同意して実施されます。