Pilleprojektet - Oral prævention og serotonerg hjernesignalering

Baggrund:

Mere end 100 millioner kvinder verden over bruger kombinerede orale præventionsmidler (OC'er), det vil sige de mest almindelige typer, der kombinerer østrogen og gestagen. Registerbaseret epidemiologisk arbejde har på det seneste vist, at det at starte med hormonelle præventionsmidler er forbundet med en øget risiko for at udvikle en depressiv episode, og det omfatter tilsyneladende de mest alvorlige tilfælde, der involverer selvmord. Derudover er brugen af ​​OC'er også blevet forbundet med nedsat seksuel lyst og interesse, et af de almindelige symptomer ved depressiv lidelse. Det er ukendt, hvorfor OC'er kan udløse en depressiv episode, i det mindste i en undergruppe af kvinder, eller hvordan denne undergruppe med høj risiko kan identificeres på forhånd.

OC'er virker ved at undertrykke den hypothalamus-hypofyse-gonadale hormonakse, som driver det reproduktive system, hvilket resulterer i nedregulerede kønshormoner. Sådanne ændringer i kønssteroidmiljø former den menneskelige hjernes biologi og funktion, herunder serotonerg neurotransmission, som er nøglen til at opretholde mental sundhed, herunder regulering af seksuel lyst. Foreløbige og uafhængige data fra Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) database, tyder stærkt på, at raske kvinder, der bruger OC'er, adskiller sig med hensyn til serotonerg hjernearkitektur. Især ved brug af en potentiel markør for hjernens serotonerg funktion, har efterforskerne i en tværsnitsundersøgelse vist, at OC-brugere viser lavere serotonin 4-receptor (5-HT4R) hjernebinding i forhold til ikke-brugere. Denne forskel er bemærkelsesværdig stor og sammenlignelig med, hvad der ses hos deprimerede individer sammenlignet med raske kontroller og med virkningerne fremkaldt af farmakologiske værktøjer som traditionelle antidepressive lægemidler (SSRI). 5-HT4R er relevant i forbindelse med depression, da gnaverarbejde peger på en hurtigtvirkende antidepressiv og angstdæmpende effekt af 5-HT4R-stimulering, og også, især, 5-HT4R-aktivering er impliceret i adfærdsmæssige og neurogene effekter af SSRI'er. Derfor vil en nedsat 5HT4R-agonismekapacitet hos OC-brugere give en plausibel forklaring på, hvorfor OC-brug kan fremkalde depressive symptomer.

Den indledende tværsnitsobservation af en forskel i 5-HT4R-binding mellem OC-brugere og ikke-brugere berettiger replikation og validering i et uafhængigt datasæt og i et undersøgelsesdesign, hvor kausalitet kan udledes. Med denne undersøgelse anvender efterforskerne longitudinelle undersøgelsesdesign for at bestemme, om brug af OC versus placebo forårsager ændringer i 5-HT4R hjernebinding, og om sådanne ændringer afspejler relevante signaturer af hjernefunktioner og mentale tilstande, herunder seksuel lyst. Efterforskerne forudser, at dette arbejde væsentligt vil fremme forståelsen af, hvordan ændringer i kønshormonmiljøet øger modtageligheden for manifeste depressive episoder og ideelt set giver nye forebyggende og terapeutiske muligheder.

Studere design:

Forskerne vil udføre et enkelt-blindt randomiseret placebo-kontrolleret forsøg med et 3-måneders interventionsparadigme af enten OC eller placebo. Efterforskerne vil omfatte op til 50 raske kvinder (indtil 20 kvinder har gennemført i hver arm) i alderen 18-22 år. Deltagerne vil blive tildelt en 2. generations OC (Femicept) eller placebo i tre pillecyklusser af 28 dage. Deltagerne vil gennemgå et undersøgelsesprogram ved baseline (før behandlingstildeling) og ved opfølgning (på et bestemt tidspunkt i den tredje pillecyklus afhængig af behandlingsarm). Programmerne består af 11C-SB207145 PET og MR/fMRI scanning af hjernen, neuropsykologisk testning, indsamling af blod- og spytprøver, udfyldelse af spørgeskemaer vedrørende forskellige egenskabs- og tilstandsrelaterede tiltag, herunder en måned ved baseline og opfølgning af dagligt spørgeskemaer, der måler psykometri af humør/påvirkning, seksuel lyst og søvnkvalitet. Deltagerne vil blive bedt om at kontakte os via e-mail, hver gang de har deres første cyklusdag, dvs. første blødningsdag, under undersøgelsen, som vil blive brugt til at estimere menstruationscyklus faser.

Randomisering:

Deltagerne vil blive randomiseret i tilfældige blokstørrelser til enten Femicept eller placebo. Randomiseringen vil blive udført af en administrativ medarbejder ved Neurobiologisk Forskningsenhed (Rigshospitalet, Danmark), som ellers ikke vil være involveret i undersøgelsen eller indskrivningen. Sekvensgenereringen vil blive oprettet via onlinetjenesten, Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek vil foretage tildelingsskjul ved sekventielt nummererede containere. Tilmelding og interventionsopgave vil blive udført af de kliniske efterforskere. Tildelingen til aktiv eller placebobehandling vil ske efter baseline-vurderingen. Efterforskerne vil blive afblændet efter en vis tid efter tildeling, så de vil være i stand til at planlægge det opfølgende undersøgelsesprogram. For at evaluere effektiviteten af ​​blinding vil deltagerne blive spurgt, hvilken gruppe de troede, de tilhørte før afblændingen.

Intervention:

Femicept (CampusPharma) er en monofasisk 2. generations kombineret OC, den anbefalede type kombineret OC på grund af den lavere tromboemboliske risiko og det er den mest anvendte kombinerede OC i Danmark (www.medstat.dk). En pakke består af 21 aktive piller, der indeholder 150 mikrogram levonorgestrel og 30 mikrogram ethinylestradiol. En pille tages hver dag omtrent på samme tidspunkt af dagen (med højst 12 timers variation) i 21 dage. Normalt vil dette blive efterfulgt af 7 dages pause fra p-piller, før man begynder på en ny pillecyklus, men for at mindske kompleksiteten og for at øge compliance og timingen af ​​pillecyklusser, vil der blive tilføjet et 7-dages regime med placebo-piller, hvor deltagerne vil opleve abstinensblødninger. Placebo pille cyklus behandling udgør 28 dage med en daglig placebo pille.

Evaluering af overholdelse:

Pilletælling vil blive udført ved hver pillecyklus, og plasma østradiol og progesteron vil blive målt under pillecyklus dag 18-28 for at fange manglende overholdelse baseret på ikke-undertrykte endogene ovariehormonniveauer, hvilket indikerer, om ægløsningen havde fundet sted. Hvis deltagerne har glemt mere end to piller i løbet af en pillecyklus, eller hvis plasmasex-steroidniveauer indikerer manglende overholdelse under en pillecyklus, er det tilladt at forlænge behandlingen med en eller to flere pillecyklusser før opfølgning, f.eks. nogle deltagere kan interventionen vare 4-5 måneder.

Statistisk analyseplan:

Forskerne vil bruge lineære latente variable modeller på log-transformerede 5-HT4R-bindingspotentialer til at estimere den multiplikative gruppeeffekt af OC-brug (dvs. den procentvise ændring fra baseline i 5-HT4R-bindingspotentialer) i regionerne af interesse (neocortex, neostriatum) og hippocampus) og sammenligne det mellem grupperne. De log-transformerede bindingspotentialer vil blive justeret for den injicerede sporstofmasse pr. kg legemsvægt. Efterforskerne vil beregne modeldiagnostik ved at bruge scoretest til at opdage modelfejlspecifikationer og tilføje parametre, indtil der ikke kan detekteres fejlspecifikationer.

Korrelationsanalyser vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem ændringer i 5-HT4R-bindingspotentialer og sekundære udfaldsmål; score for affekt og seksuel lyst, belønning af fMRI BOLD-signaler og verbale hukommelsespræstationer. Mediationsanalyse vil blive udført for at teste forholdet mellem OC-inducerede ændringer i 5-HT4R-bindingspotentiale og cortisol-opvågnen respons (CAR).

Yderligere, i en eksplorativ tilgang, vil efterforskerne udføre poolede analyser af baseline-data (både OC og placebo-gruppe), og potentiel kobling mellem baseline-billeddannelsesresultater og adfærdsmæssige resultater vil blive udført. Der vil også blive udført analyser af psykometriske variationer, der potentielt kan kortlægges på menstruationscyklusfaser.

Beregning af prøvestørrelse:

Beregninger baseret på intra-individuel variabilitet af 5-HT4R-bindingen på 16 forsøgspersoner med scan-rescan viser, at en gruppestørrelse på 20 er påkrævet for at påvise 8-11 % forskel i 5-HT4R BPND i området af interesse (neostriatum, neocortex) og hippocampus) mellem OC- og placebogruppen fra baseline til opfølgning med en styrke på 0,8 og et signifikansniveau på 0,05 (tosidet). Dette svarer til effektstørrelsen set i tværsnitsfundet for disse regioner. Til de primære analyser vil kun deltagere med 5-HT4R opfølgningsdata blive inkluderet. Manglende data samt frafald vil blive rapporteret i de relevante publikationer. Frafald med basisdata kan inkluderes i de eksplorative samlede analyser af basisdataene.

Hypoteser

Primær hypotese:

1. OC-brug reducerer neostriatal, neocortical og hippocampus 5-HT4R hjernebinding fra baseline i forhold til placebo.

   Sekundære hypoteser:

2. OC-brug inducerer en reduktion i positiv affekt og variabilitet af positiv affekt fra dag til dag, muligvis på en måde, der afhænger af størrelsen af ​​5-HT4R-bindingsfaldet hos OC-brugere.
3. OC-brug inducerer humørforstyrrelser og sænker daglige humørforstyrrelser, muligvis på en måde afhængig af størrelsen af ​​5-HT4R-bindingsfaldet hos OC-brugere.
4. OC-brug inducerer en reduktion i seksuel lyst og daglig seksuel lystvariabilitet på en måde, der afhænger af størrelsen af ​​5-HT4R-bindingsfaldet hos OC-brugere.
5. OC-brug reducerer hjernekredsløbsreaktioner på belønningsstimuli sammenlignet med placebo i ventral striatum på en måde afhængig af størrelsen af ​​5-HT4R-bindingsændringer.
6. OC-brug ændrer hviletilstands funktionelle forbindelseshjernenetværk sammenlignet med placebo.
7. Brug af OC resulterer i reducerede mængder af gråt stof i hippocampus.
8. OC-brug ændrer hvidt stofs integritet.
9. OC-anvendelse inducerer et afstumpet cortisol-opvågningsrespons (CAR) muligvis på en måde, der afhænger af størrelsen af ​​ændringen i 5-HT4R-binding og/eller ændringer i hippocampus volumen fra baseline.
10. Forbindelsen mellem 5-HT4R-binding og verbal hukommelsesydelse afhænger af OC-brugsstatus, således at lavere 5-HT4R-binding er forbundet med dårligere verbal hukommelsesydelse i OC-brugstilstanden i modsætning til bedre ydeevne i ikke-OC-brugstilstand.
11. OC-brug resulterer i en bias i behandlingen af ​​følelsesmæssig information sammenlignet med placebo.
12. OC-brug reducerer søvnkvaliteten.
13. Inden for OC-brugere er østradiol- og/eller allopregnanolon-niveauerne forbundet med 5-HT4R-niveauet, arbejdshukommelsesydelse, kortisoldynamik og hippocampus volumen.
14. Brug af OC inducerer ændringer i gentranskript og/eller DNA-methyleringsprofiler sammenlignet med placebo.
15. OC-brug øger angst på en måde, der afhænger af størrelsen af ​​ændringen i 5-HT4R-binding.

Etiske overvejelser:

• Bivirkninger ved indgrebet: Bivirkningen af ​​de fleste bekymringer er tromboemboliske hændelser. Denne risiko er dog kun øget fra omkring 1 til 3 pr. 10.000 kvinder, når de bruger 2. generations OC'er, eller endnu mindre på grund af udelukkelsen af ​​dem med tromboemboliske risikofaktorer, hvorfor det anses for at være en relativt lille risiko og acceptabel. Ydermere rejser blindningen af ​​behandlingen også en etisk bekymring vedrørende risikoen for graviditet; Selvom deltagerne ikke er klar over, om de er på OC'er eller ej, kan de opføre sig mindre forsigtigt med hensyn til at forhindre graviditet. For at imødegå dette vil deltagerne blive grundigt informeret om at bruge beskyttelse under samleje og vil blive tilbudt kondomer gratis i studieperioden.
• Eksponering for radioaktivitet under PET-skanningerne: Den samlede eksponering vil ikke overstige 10 mSv svarende til 3 års naturlig baggrundsstråling i Danmark, hvilket skal ses i lyset af den nye viden denne undersøgelse kan generere.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.