The Pill Project — оральные контрацептивы и серотонинергическая передача сигналов в мозг

Фон:

Более 100 миллионов женщин во всем мире используют комбинированные оральные контрацептивы (ОК), т.е. наиболее распространенные виды, сочетающие эстроген и гестаген. Эпидемиологическая работа на основе регистра недавно показала, что начало приема гормональных контрацептивов связано с повышенным риском развития депрессивного эпизода, и, по-видимому, сюда входят наиболее тяжелые случаи, связанные с самоубийством. Кроме того, использование ОК также было связано со снижением полового влечения и интереса, что является одним из распространенных симптомов депрессивного расстройства. Неизвестно, почему ОК могут спровоцировать депрессивный эпизод, по крайней мере, в подгруппе женщин, или как можно заранее выявить эту подгруппу высокого риска.

ОК действуют путем подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной гормональной оси, которая управляет репродуктивной системой, что приводит к снижению уровня половых гормонов. Такие изменения в среде половых стероидов формируют биологию и функции человеческого мозга, включая серотонинергическую нейротрансмиссию, которая играет ключевую роль в поддержании психического здоровья, включая регуляцию полового влечения. Предварительные и независимые данные из базы данных Центра комплексной молекулярной визуализации мозга (Cimbi) убедительно свидетельствуют о том, что здоровые женщины, принимающие ОК, отличаются серотонинергической архитектурой мозга. В частности, при использовании потенциального маркера серотонинергической функции мозга исследователи в перекрестном исследовании показали, что пользователи ОК демонстрируют более низкое связывание рецептора серотонина 4 (5-HT4R) в мозгу по сравнению с теми, кто не употребляет. Эта разница удивительно велика и сопоставима с тем, что наблюдается у людей с депрессией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, и с эффектами, вызываемыми фармакологическими инструментами, такими как традиционные антидепрессанты (СИОЗС). 5-HT4R актуален в контексте депрессии, поскольку исследования на грызунах указывают на быстродействующий антидепрессантный и анксиолитический эффект стимуляции 5-HT4R, а также, что особенно важно, активация 5-HT4R связана с поведенческими и нейрогенными эффектами СИОЗС. Следовательно, сниженная агональная способность 5HT4R у пользователей ОК могла бы предложить правдоподобное объяснение того, почему использование ОК может провоцировать депрессивные симптомы.

Первоначальное поперечное наблюдение разницы в связывании 5-HT4R между пользователями OC и не пользователями гарантирует репликацию и проверку в независимом наборе данных и в дизайне исследования, где можно вывести причинно-следственную связь. В этом исследовании исследователи применяют лонгитюдный дизайн исследования, чтобы определить, вызывает ли использование ОК по сравнению с плацебо изменения в связывании 5-HT4R в мозге и сопоставляются ли такие изменения с соответствующими сигнатурами функций мозга и психических состояний, включая сексуальное желание. Исследователи ожидают, что эта работа существенно продвинет понимание того, как изменения в среде половых гормонов повышают восприимчивость к манифестным депрессивным эпизодам, и в идеале предоставит новые профилактические и терапевтические возможности.

Дизайн исследования:

Исследователи проведут одно слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с 3-месячной интервенционной парадигмой либо ОК, либо плацебо. Исследователи будут включать до 50 здоровых женщин (до 20 женщин в каждой группе) в возрасте 18-22 лет. Участники будут распределены для приема ОК 2-го поколения (Фемисепт) или плацебо в течение трех циклов приема таблеток по 28 дней. Участники пройдут исследовательскую программу на исходном уровне (до назначения лечения) и при последующем наблюдении (в определенное время в третьем цикле приема таблеток в зависимости от группы лечения). Программы состоят из 11C-SB207145 ПЭТ и МРТ/фМРТ головного мозга, нейропсихологического тестирования, сбора образцов крови и слюны, заполнения анкет, касающихся различных показателей, связанных с чертами характера и состоянием, включая месячный исходный уровень и последующее ежедневное наблюдение. опросники, измеряющие психометрические показатели настроения/аффекта, полового влечения и качества сна. Участникам будет предложено связываться с нами по электронной почте каждый раз, когда у них будет первый день цикла, то есть первый день кровотечения, во время исследования, которое будет использоваться для оценки фаз менструального цикла.

Рандомизация:

Участники будут случайным образом распределены по блокам произвольного размера либо в группу фемисепта, либо в группу плацебо. Рандомизация будет проводиться административным сотрудником Исследовательского отдела нейробиологии (Rigshospitalet, Дания), который в ином случае не будет участвовать в исследовании или регистрации. Генерация последовательности будет создана через онлайн-сервис Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Регион Hovedstadens Apotek выполнит сокрытие размещения с помощью последовательно пронумерованных контейнеров. Зачисление и назначение вмешательства будет осуществляться клиническими исследователями. Назначение активного или плацебо-лечения произойдет после исходной оценки. Исследователи будут сняты с ослепления через определенное время после распределения, чтобы они могли планировать последующую исследовательскую программу. Чтобы оценить эффективность ослепления, участников спросят, к какой группе, по их мнению, они принадлежали до раскрытия ослепления.

Вмешательство:

Фемисепт (CampusPharma) представляет собой монофазный комбинированный ОК 2-го поколения, рекомендуемый тип комбинированного ОК из-за более низкого риска тромбоэмболии и наиболее часто используемый комбинированный ОК в Дании (www.medstat.dk). Одна упаковка состоит из 21 активной таблетки, содержащей 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола. Принимают по 1 таблетке ежедневно примерно в одно и то же время суток (с разницей не более 12 часов) в течение 21 дня. Как правило, за этим следует 7-дневный перерыв в приеме таблеток перед началом нового цикла приема таблеток, однако для снижения сложности и повышения соблюдения режима и сроков циклов приема таблеток будет добавлен 7-дневный режим приема таблеток плацебо, в течение которого участники испытают кровотечение отмены. Цикл лечения таблетками плацебо составляет 28 дней с ежедневной таблеткой плацебо.

Оценка соответствия:

Подсчет таблеток будет проводиться в каждом цикле приема таблеток, а эстрадиол и прогестерон в плазме будут измеряться в течение 18-28 дней цикла приема таблеток, чтобы зафиксировать несоблюдение на основе неподавленных уровней эндогенных гормонов яичников, указывающих на то, произошла ли овуляция. Если участники пропустили более двух таблеток в течение цикла приема таблеток или если уровни половых стероидов в плазме указывают на несоблюдение режима приема таблеток, разрешается продлить лечение еще на один или два цикла приема таблеток перед последующим наблюдением, следовательно, для у некоторых участников вмешательство может длиться 4-5 месяцев.

План статистического анализа:

Исследователи будут использовать модели линейных латентных переменных для логарифмически преобразованных потенциалов связывания 5-HT4R для оценки мультипликативного группового эффекта использования ОК (т. , и гиппокамп) и сравните его между группами. Логарифмически преобразованные потенциалы связывания будут скорректированы с учетом введенной массы индикатора на кг массы тела. Исследователи проведут диагностику модели, используя оценочные тесты для выявления ошибок в спецификациях модели и добавления параметров до тех пор, пока ошибки не будут обнаружены.

Корреляционный анализ будет использоваться для изучения связи между изменениями потенциалов связывания 5-HT4R и вторичными показателями результатов; оценка аффекта и полового влечения, поощрение ЖИРНЫМИ сигналами фМРТ и вербальной памятью. Анализ посредничества будет проводиться для проверки связи между вызванными ОК изменениями потенциала связывания 5-HT4R и реакцией пробуждения кортизола (CAR).

Кроме того, в рамках исследовательского подхода исследователи проведут объединенный анализ исходных данных (как в группе ОК, так и в группе плацебо), и будет выполнена потенциальная связь между исходными результатами визуализации и поведенческими результатами. Кроме того, будет проведен анализ психометрических вариаций, потенциально связанных с фазами менструального цикла.

Расчет размера выборки:

Расчеты, основанные на внутрисубъектной изменчивости связывания 5-HT4R у 16 ​​субъектов с помощью сканирования-повторного сканирования, показывают, что для выявления 8-11% различий в 5-HT4R BPND в интересующей области (неостриатум, неокортекс) требуется группа из 20 человек. , и гиппокамп) между группой ОК и группой плацебо от исходного уровня до последующего наблюдения с мощностью 0,8 и уровнем значимости 0,05 (двусторонний). Это эквивалентно размеру эффекта, наблюдаемому в поперечном сечении для этих регионов. Для первичного анализа будут включены только участники с последующими данными 5-HT4R. Отсутствующие данные, а также отсев будут сообщены в соответствующих публикациях. Исключения с исходными данными могут быть включены в исследовательский объединенный анализ исходных данных.

Гипотезы

Основная гипотеза:

1. Использование ОК снижает связывание 5-HT4R в неостриальной, неокортикальной и гиппокампальной областях головного мозга по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо.

   Второстепенные гипотезы:

2. Использование ОК вызывает снижение положительного аффекта и изо дня в день изменчивость положительного аффекта, возможно, таким образом, что это зависит от величины снижения связывания 5-HT4R у пользователей ОК.
3. Использование ОК вызывает нарушение настроения и более низкую изменчивость повседневных нарушений настроения, возможно, таким образом, что это зависит от величины снижения связывания 5-HT4R у пользователей ОК.
4. Использование ОК вызывает снижение полового влечения и ежедневную изменчивость полового влечения в зависимости от величины снижения связывания 5-HT4R у пользователей ОК.
5. Использование ОК снижает реакцию мозговой цепи на стимулы вознаграждения по сравнению с плацебо в вентральном полосатом теле в зависимости от величины изменений связывания 5-HT4R.
6. Использование ОК изменяет в состоянии покоя функциональные связи мозговых сетей по сравнению с плацебо.
7. Использование ОК приводит к уменьшению объемов серого вещества гиппокампа.
8. Использование ОК изменяет целостность белого вещества.
9. Использование ОК вызывает притупленный ответ пробуждения кортизола (CAR), возможно, таким образом, который зависит от величины изменения связывания 5-HT4R и/или изменения объема гиппокампа по сравнению с исходным уровнем.
10. Связь между связыванием 5-HT4R и производительностью вербальной памяти зависит от статуса использования OC, так что более низкое связывание 5-HT4R связано с худшими характеристиками вербальной памяти в состоянии использования OC, в отличие от лучшей производительности в состоянии без использования OC.
11. Использование ОК приводит к искажению обработки эмоциональной информации по сравнению с плацебо.
12. Использование ОК снижает качество сна.
13. У пользователей ОК уровни эстрадиола и/или аллопрегнанолона связаны с уровнем 5-HT4R, производительностью рабочей памяти, динамикой кортизола и объемом гиппокампа.
14. Использование ОК вызывает изменения в транскриптах генов и/или профилях метилирования ДНК по сравнению с плацебо.
15. Использование ОК увеличивает тревогу в зависимости от степени изменения связывания 5-HT4R.

Этические соображения:

• Побочные эффекты вмешательства: Наиболее опасным побочным эффектом являются тромбоэмболические осложнения. Однако этот риск увеличивается только с 1 до 3 на 10 000 женщин при использовании ОК 2-го поколения или даже меньше из-за исключения женщин с тромбоэмболическими факторами риска, поэтому он считается относительно небольшим риском и приемлемым. Кроме того, ослепление лечения также вызывает этическую озабоченность в отношении риска беременности; даже если участники не знают, принимают они ОК или нет, они могут вести себя менее осторожно в отношении предотвращения беременности. Чтобы решить эту проблему, участники будут тщательно проинформированы о необходимости использования средств защиты во время полового акта, и им будут предложены бесплатные презервативы в течение периода исследования.
• Воздействие радиоактивности во время ПЭТ-сканирования: общее облучение не превысит 10 мЗв, что соответствует 3 годам естественного фонового излучения в Дании, что следует рассматривать в свете новых знаний, которые может дать это исследование.

Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией.