The Pill Project - Contraccettivo orale e segnalazione cerebrale serotoninergica

Sfondo:

Più di 100 milioni di donne in tutto il mondo usano contraccettivi orali combinati (CO), ovvero i tipi più comuni che combinano estrogeni e gestageni. Il lavoro epidemiologico basato sui registri ha recentemente dimostrato che l'assunzione di contraccettivi ormonali è associata a un aumento del rischio di sviluppare un episodio depressivo, e apparentemente questo include i casi più gravi che comportano il suicidio. Inoltre, l'uso di contraccettivi orali è stato anche collegato alla riduzione del desiderio e dell'interesse sessuale, uno dei sintomi comuni nel disturbo depressivo. Non è noto perché i CO possano scatenare un episodio depressivo, almeno in un sottogruppo di donne, o come questo sottogruppo ad alto rischio possa essere identificato in anticipo.

Gli OC agiscono sopprimendo l'asse ormonale ipotalamo-ipofisi-gonadi, che guida il sistema riproduttivo, con conseguente sottoregolazione degli ormoni sessuali. Tali cambiamenti nell'ambiente degli steroidi sessuali modellano la biologia e la funzione del cervello umano, inclusa la neurotrasmissione serotoninergica, che è fondamentale per mantenere la salute mentale, inclusa la regolazione del desiderio sessuale. Dati preliminari e indipendenti dal database del Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) suggeriscono fortemente che le donne sane che usano CO differiscono in termini di architettura cerebrale serotoninergica. In particolare, quando si utilizza un potenziale marcatore della funzione serotoninergica cerebrale, i ricercatori hanno dimostrato in uno studio trasversale che gli utenti di OC mostrano un legame cerebrale inferiore del recettore della serotonina 4 (5-HT4R) rispetto ai non utenti. Questa differenza è notevolmente ampia e paragonabile a quanto osservato nei soggetti depressi rispetto ai controlli sani e agli effetti provocati da strumenti farmacologici come i farmaci antidepressivi tradizionali (SSRI). Il 5-HT4R è rilevante nel contesto della depressione, poiché il lavoro sui roditori indica un effetto antidepressivo e ansiolitico ad azione rapida della stimolazione 5-HT4R e anche, in particolare, l'attivazione del 5-HT4R è implicata negli effetti comportamentali e neurogeni di SSRI. Pertanto, una ridotta capacità di agonismo 5HT4R negli utilizzatori di CO offrirebbe una spiegazione plausibile del motivo per cui l'uso di CO può provocare sintomi depressivi.

L'osservazione trasversale iniziale di una differenza nel legame 5-HT4R tra utenti OC e non utenti garantisce la replica e la convalida in un set di dati indipendente e in un progetto di studio in cui è possibile dedurre la causalità. Con questo studio, i ricercatori applicano un disegno di studio longitudinale per determinare se l'uso di OC rispetto al placebo causa cambiamenti nel legame cerebrale 5-HT4R e se tali cambiamenti si mappano su firme rilevanti delle funzioni cerebrali e degli stati mentali, incluso il desiderio sessuale. I ricercatori prevedono che questo lavoro farà avanzare sostanzialmente la comprensione di come i cambiamenti nell'ambiente degli ormoni sessuali aumentino la suscettibilità agli episodi depressivi manifesti e idealmente forniscano nuove opportunità preventive e terapeutiche.

Disegno dello studio:

Gli investigatori condurranno uno studio randomizzato controllato con placebo in singolo cieco con un paradigma di intervento di 3 mesi di OC o placebo. Gli investigatori includeranno fino a 50 donne sane (fino a quando 20 donne non avranno completato in ciascun braccio) a 18-22 anni di età. I partecipanti riceveranno un OC di seconda generazione (Femicept) o un placebo per tre cicli di pillole di 28 giorni. I partecipanti saranno sottoposti a un programma sperimentale al basale (prima dell'assegnazione del trattamento) e al follow-up (in un momento specifico nel ciclo della terza pillola dipendente dal braccio di trattamento). I programmi consistono in PET 11C-SB207145 e scansioni MRI/fMRI del cervello, test neuropsicologici, raccolta di campioni di sangue e saliva, compilazione di questionari riguardanti varie misure relative ai tratti e allo stato, compreso un mese al basale e follow-up giornaliero questionari che misurano la psicometria dell'umore/affettività, del desiderio sessuale e della qualità del sonno. I partecipanti saranno istruiti a contattarci via e-mail ogni volta che hanno il loro primo giorno di ciclo, vale a dire il primo giorno di sanguinamento, durante lo studio, che verrà utilizzato per stimare le fasi del ciclo mestruale.

Randomizzazione:

I partecipanti saranno randomizzati in blocchi di dimensioni casuali a Femicept o placebo. La randomizzazione sarà effettuata da un membro del personale amministrativo presso l'Unità di ricerca di neurobiologia (Rigshospitalet, Danimarca), che non sarà altrimenti coinvolto nello studio o nell'arruolamento. La generazione della sequenza verrà creata tramite il servizio online Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). La regione Hovedstadens Apotek effettuerà l'occultamento dell'allocazione tramite container numerati in sequenza. L'arruolamento e l'assegnazione dell'intervento saranno effettuati dagli investigatori clinici. L'assegnazione al trattamento attivo o placebo avverrà dopo la valutazione di base. Gli investigatori saranno aperti dopo un certo tempo dopo l'assegnazione in modo che possano pianificare il programma di indagine di follow-up. Per valutare l'efficacia dell'accecamento, ai partecipanti verrà chiesto a quale gruppo credevano di appartenere prima dello smascheramento.

Intervento:

Femicept (CampusPharma) è un contraccettivo orale combinato monofasico di seconda generazione, il tipo consigliato di contraccettivo orale combinato a causa del minor rischio tromboembolico ed è il contraccettivo orale combinato più utilizzato in Danimarca (www.medstat.dk). Una confezione è composta da 21 compresse attive, contenenti 150 microgrammi di levonorgestrel e 30 microgrammi di etinilestradiolo. Una pillola viene assunta ogni giorno approssimativamente alla stessa ora del giorno (con non più di 12 ore di variazione) per 21 giorni. Normalmente, questo sarà seguito da 7 giorni di sospensione della pillola prima di iniziare un nuovo ciclo di pillola, tuttavia, per diminuire la complessità e aumentare la compliance e la tempistica dei cicli di pillola, verrà aggiunto un regime di 7 giorni con pillole placebo, durante il quale i partecipanti sperimenteranno sanguinamento da sospensione. Il ciclo di trattamento della pillola placebo costituisce 28 giorni con una pillola placebo giornaliera.

Valutazione della conformità:

Il conteggio delle pillole verrà effettuato ad ogni ciclo di pillola e l'estradiolo plasmatico e il progesterone saranno misurati durante il giorno del ciclo di pillola 18-28 per rilevare la non conformità basata sui livelli di ormone ovarico endogeno non soppresso che indicano se si è verificata l'ovulazione. Se i partecipanti hanno perso più di due pillole durante un ciclo di pillole o se i livelli plasmatici di steroidi sessuali indicano una non conformità durante un ciclo di pillole, è consentito estendere il trattamento con uno o due cicli di pillole in più prima del follow-up, quindi, per alcuni partecipanti l'intervento può durare 4-5 mesi.

Piano di analisi statistica:

I ricercatori utilizzeranno modelli variabili latenti lineari sui potenziali di legame 5-HT4R trasformati in log per stimare l'effetto di gruppo moltiplicativo dell'uso di OC (ovvero la variazione percentuale rispetto al basale nei potenziali di legame 5-HT4R) nelle regioni di interesse (neocorteccia, neostriato e l'ippocampo) e confrontarlo tra i gruppi. I potenziali di legame log-trasformati saranno aggiustati per la massa del tracciante iniettato per kg di peso corporeo. Gli investigatori calcoleranno la diagnostica del modello utilizzando test di punteggio per rilevare errori di specificazione del modello e aggiungere parametri fino a quando non sarà possibile rilevare alcuna errata specificazione.

Le analisi di correlazione saranno utilizzate per indagare l'associazione tra i cambiamenti nei potenziali di legame 5-HT4R e le misure di outcome secondari; punteggi di affetto e desiderio sessuale, segnali di ricompensa fMRI BOLD e prestazioni di memoria verbale. Verrà condotta un'analisi di mediazione per testare la relazione tra i cambiamenti indotti da OC nel potenziale di legame 5-HT4R e la risposta al risveglio del cortisolo (CAR).

Inoltre, in un approccio esplorativo, i ricercatori condurranno analisi aggregate dei dati di base (sia OC che gruppo placebo) e verrà eseguito il potenziale accoppiamento tra i risultati di imaging di base e gli esiti comportamentali. Inoltre, verranno eseguite analisi delle variazioni psicometriche potenzialmente associate alle fasi del ciclo mestruale.

Calcolo della dimensione del campione:

I calcoli basati sulla variabilità intra-soggetto del legame 5-HT4R su 16 soggetti con scan-rescan mostrano che è necessaria una dimensione del gruppo di 20 per rilevare una differenza dell'8-11% nel 5-HT4R BPND nella regione di interesse (neostriato, neocorteccia e ippocampo) tra il gruppo OC e il gruppo placebo dal basale al follow-up con una potenza di 0,8 e un livello di significatività di 0,05 (a due code). Questo è equivalente alla dimensione dell'effetto vista nella scoperta della sezione trasversale per queste regioni. Per le analisi primarie, saranno inclusi solo i partecipanti con dati di follow-up 5-HT4R. I dati mancanti e gli abbandoni saranno riportati nelle relative pubblicazioni. Gli abbandoni con i dati di riferimento possono essere inclusi nelle analisi esplorative aggregate dei dati di riferimento.

Ipotesi

Ipotesi primaria:

1. L'uso di contraccettivi orali riduce il legame cerebrale 5-HT4R neostriatale, neocorticale e ippocampale rispetto al basale rispetto al placebo.

   Ipotesi secondarie:

2. L'uso di contraccettivi orali induce una riduzione dell'affetto positivo e della variabilità quotidiana degli affetti positivi, possibilmente in un modo dipendente dall'entità della diminuzione del legame 5-HT4R negli utilizzatori di contraccettivi orali.
3. L'uso di contraccettivi orali induce disturbi dell'umore e riduce la variabilità quotidiana dei disturbi dell'umore, probabilmente in modo dipendente dall'entità della diminuzione del legame 5-HT4R negli utilizzatori di contraccettivi orali.
4. L'uso di contraccettivi orali induce una riduzione del desiderio sessuale e della variabilità quotidiana del desiderio sessuale in un modo dipendente dall'entità della diminuzione del legame 5-HT4R negli utilizzatori di contraccettivi orali.
5. L'uso di OC riduce le risposte del circuito cerebrale per premiare gli stimoli rispetto al placebo nello striato ventrale in un modo dipendente dall'entità dei cambiamenti di legame 5-HT4R.
6. L'uso di OC modifica le reti cerebrali di connettività funzionale dello stato di riposo rispetto al placebo.
7. L'uso di OC si traduce in una riduzione dei volumi di materia grigia dell'ippocampo.
8. L'uso di OC modifica l'integrità della materia bianca.
9. L'uso di OC induce una risposta al risveglio del cortisolo (CAR) smorzata probabilmente in un modo dipendente dall'entità del cambiamento nel legame 5-HT4R e/o dai cambiamenti nel volume dell'ippocampo rispetto al basale.
10. L'associazione tra l'associazione 5-HT4R e le prestazioni della memoria verbale dipende dallo stato di utilizzo di OC, in modo tale che l'associazione 5-HT4R inferiore sia associata a prestazioni di memoria verbale peggiori nello stato di utilizzo OC in contrasto con prestazioni migliori nello stato di utilizzo non OC.
11. L'uso di OC si traduce in una distorsione nell'elaborazione delle informazioni emotive rispetto al placebo.
12. L'uso di contraccettivi orali riduce la qualità del sonno.
13. All'interno degli utilizzatori di OC, i livelli di estradiolo e/o allopregnanolone sono associati al livello di 5-HT4R, alle prestazioni della memoria di lavoro, alla dinamica del cortisolo e al volume dell'ippocampo.
14. L'uso di OC induce cambiamenti nella trascrizione genica e/o nei profili di metilazione del DNA rispetto al placebo.
15. L'uso di OC aumenta l'ansia in un modo dipendente dall'entità del cambiamento nel legame 5-HT4R.

Considerazioni etiche:

• Effetti collaterali dell'intervento: l'effetto collaterale di maggior preoccupazione è rappresentato dagli eventi tromboembolici. Tuttavia, questo rischio aumenta solo da circa 1 a 3 donne su 10.000 quando si utilizzano contraccettivi orali di seconda generazione, o anche meno a causa dell'esclusione di quelle con fattori di rischio tromboembolico, quindi è considerato un rischio relativamente basso e accettabile. Inoltre, l'accecamento del trattamento solleva anche una preoccupazione etica per quanto riguarda il rischio di gravidanza; anche se i partecipanti non sanno se sono in terapia o meno, potrebbero comportarsi con meno attenzione per quanto riguarda la prevenzione della gravidanza. Per risolvere questo problema, i partecipanti saranno informati a fondo sull'uso della protezione durante il rapporto e verranno offerti preservativi gratuitamente durante il periodo di studio.
• Esposizione alla radioattività durante le scansioni PET: l'esposizione totale non supererà i 10 mSv pari a 3 anni di radiazione di fondo naturale in Danimarca, che dovrebbe essere vista alla luce delle nuove conoscenze che questo studio può generare.

Lo studio sarà condotto in accordo con la Dichiarazione di Helsinki.