Projekt pigułki - doustna antykoncepcja i serotoninergiczna sygnalizacja mózgowa

Tło:

Ponad 100 milionów kobiet na całym świecie stosuje złożone doustne środki antykoncepcyjne (OC), czyli najpowszechniejsze rodzaje, które łączą estrogen i gestagen. Prace epidemiologiczne oparte na rejestrach wykazały ostatnio, że rozpoczęcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia epizodu depresyjnego, i najwyraźniej obejmuje to najcięższe przypadki, które obejmują samobójstwo. Ponadto stosowanie OC zostało również powiązane ze zmniejszonym pożądaniem i zainteresowaniem seksualnym, jednym z powszechnych objawów zaburzeń depresyjnych. Nie wiadomo, dlaczego OC mogą wywołać epizod depresyjny, przynajmniej w podgrupie kobiet, ani w jaki sposób można wcześniej zidentyfikować tę podgrupę wysokiego ryzyka.

OC działają poprzez tłumienie osi hormonalnej podwzgórze-przysadka-gonady, która napędza układ rozrodczy, co skutkuje obniżeniem poziomu hormonów płciowych. Takie zmiany w środowisku sterydów płciowych kształtują biologię i funkcje ludzkiego mózgu, w tym neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne, które jest kluczowe dla utrzymania zdrowia psychicznego, w tym regulacji pożądania seksualnego. Wstępne i niezależne dane z bazy danych Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) zdecydowanie sugerują, że zdrowe kobiety stosujące OC różnią się pod względem serotoninergicznej architektury mózgu. W szczególności przy użyciu potencjalnego markera funkcji serotonergicznej mózgu, badacze wykazali w badaniu przekrojowym, że użytkownicy OC wykazują mniejsze wiązanie receptora serotoniny 4 (5-HT4R) w mózgu w porównaniu z osobami nieużywającymi. Ta różnica jest niezwykle duża i porównywalna z tym, co obserwuje się u osób z depresją w porównaniu ze zdrowymi kontrolami oraz do efektów wywoływanych przez narzędzia farmakologiczne, takie jak tradycyjne leki przeciwdepresyjne (SSRI). 5-HT4R jest istotny w kontekście depresji, ponieważ praca gryzoni wskazuje na szybko działający przeciwdepresyjny i przeciwlękowy efekt stymulacji 5-HT4R, a także, w szczególności, aktywacja 5-HT4R jest powiązana z behawioralnymi i neurogennymi efektami SSRI. Dlatego obniżona zdolność agonizmu 5HT4R u użytkowników OC stanowiłaby wiarygodne wyjaśnienie, dlaczego stosowanie OC może wywoływać objawy depresyjne.

Wstępna obserwacja przekrojowa różnicy w wiązaniu 5-HT4R między użytkownikami OC a osobami niebędącymi użytkownikami gwarantuje replikację i walidację w niezależnym zbiorze danych oraz w projekcie badania, w którym można wywnioskować związek przyczynowy. W tym badaniu badacze zastosowali projekt badania podłużnego, aby określić, czy stosowanie OC w porównaniu z placebo powoduje zmiany w wiązaniu 5-HT4R w mózgu i czy takie zmiany odwzorowują odpowiednie sygnatury funkcji mózgu i stanów psychicznych, w tym pożądanie seksualne. Badacze spodziewają się, że ta praca znacznie przyspieszy zrozumienie, w jaki sposób zmiany w środowisku hormonów płciowych zwiększają podatność na jawne epizody depresyjne i idealnie zapewnią nowe możliwości zapobiegawcze i terapeutyczne.

Projekt badania:

Badacze przeprowadzą randomizowane, kontrolowane placebo badanie z pojedynczą ślepą próbą z paradygmatem 3-miesięcznej interwencji albo OC, albo placebo. Badacze obejmą do 50 zdrowych kobiet (do ukończenia 20 kobiet w każdym ramieniu) w wieku 18-22 lat. Uczestnicy zostaną przydzieleni do otrzymywania OC drugiej generacji (Femicept) lub placebo na trzy cykle tabletek po 28 dni. Uczestnicy zostaną poddani programowi badawczemu na początku badania (przed przydziałem do leczenia) i podczas obserwacji (w określonym czasie w trzecim cyklu pigułki, w zależności od ramienia leczenia). Programy obejmują 11C-SB207145 PET i MRI/fMRI mózgu, testy neuropsychologiczne, pobieranie próbek krwi i śliny, wypełnianie kwestionariuszy dotyczących różnych pomiarów związanych z cechami i stanem, w tym miesiąc na początku badania i kontynuacja codziennych kwestionariusze mierzące psychometrię nastroju/afektu, pożądania seksualnego i jakości snu. Uczestniczki zostaną poinstruowane, aby kontaktować się z nami drogą mailową każdorazowo, gdy w trakcie badania będą miały swój pierwszy dzień cyklu, czyli pierwszy dzień krwawienia, który posłuży do oszacowania faz cyklu miesiączkowego.

Randomizacja:

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w losowych blokach wielkości do grupy otrzymującej Femicept lub placebo. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez członka personelu administracyjnego w Jednostce Badań Neurobiologii (Rigshospitalet, Dania), który w inny sposób nie będzie zaangażowany w badanie ani rekrutację. Generowanie sekwencji zostanie utworzone za pośrednictwem usługi online Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek przeprowadzi ukrywanie alokacji za pomocą kolejno numerowanych kontenerów. Rejestracja i przydział interwencji zostaną przeprowadzone przez badaczy klinicznych. Przypisanie do leczenia aktywnego lub placebo nastąpi po ocenie wyjściowej. Badacze zostaną odblokowani po pewnym czasie po przydzieleniu, aby mogli zaplanować dalszy program badawczy. Aby ocenić skuteczność zaślepienia, uczestnicy zostaną zapytani, do której grupy uważali, że należą przed odślepieniem.

Interwencja:

Femicept (CampusPharma) jest jednofazowym złożonym środkiem dopochwowym drugiej generacji, zalecanym rodzajem złożonego środka dopochwowego ze względu na mniejsze ryzyko zakrzepowo-zatorowe i jest najczęściej stosowanym złożonym środkiem dopochwowym w Danii (www.medstat.dk). Jedno opakowanie zawiera 21 aktywnych tabletek, zawierających 150 mikrogramów lewonorgestrelu i 30 mikrogramów etynyloestradiolu. Jedna tabletka jest przyjmowana codziennie mniej więcej o tej samej porze dnia (z nie więcej niż 12-godzinnymi zmianami) przez 21 dni. Normalnie następuje 7-dniowa przerwa w przyjmowaniu pigułek przed rozpoczęciem nowego cyklu pigułek, jednak w celu zmniejszenia złożoności i zwiększenia przestrzegania zaleceń oraz czasu cykli przyjmowania tabletek, zostanie dodany 7-dniowy reżim z tabletkami placebo, podczas którego uczestnicy doświadczą krwawienia z odstawienia. Cykl leczenia pigułką placebo to 28 dni z codzienną pigułką placebo.

Ocena zgodności:

Zliczanie tabletek będzie przeprowadzane przy każdym cyklu przyjmowania tabletek, a estradiol i progesteron w osoczu będą mierzone w dniach cyklu przyjmowania tabletek 18-28 w celu wykrycia niezgodności w oparciu o nie stłumione poziomy endogennych hormonów jajnikowych wskazujące, czy wystąpiła owulacja. Jeśli uczestnicy pominęli więcej niż dwie pigułki w cyklu pigułki lub jeśli poziom steroidów płciowych w osoczu wskazuje na brak współpracy podczas cyklu pigułki, dopuszcza się przedłużenie kuracji o jeszcze jeden lub dwa cykle pigułki przed wizytą kontrolną, stąd np. u niektórych uczestników interwencja może trwać 4-5 miesięcy.

Plan analizy statystycznej:

Badacze wykorzystają modele liniowych zmiennych utajonych na potencjałach wiązania 5-HT4R przekształconych logarytmicznie, aby oszacować multiplikatywny efekt grupowy stosowania OC (tj. i hipokamp) i porównaj je między grupami. Przekształcone logarytmicznie potencjały wiązania zostaną dostosowane do wstrzykniętej masy znacznika na kg masy ciała. Badacze obliczą diagnostykę modelu za pomocą testów punktowych w celu wykrycia błędnych specyfikacji modelu i dodadzą parametry, dopóki nie będzie można wykryć błędnych specyfikacji.

Analizy korelacji zostaną wykorzystane do zbadania związku między zmianami potencjałów wiązania 5-HT4R a drugorzędowymi pomiarami wyniku; oceny afektu i pożądania seksualnego, nagradzaj sygnały fMRI BOLD i występy pamięci werbalnej. Analiza mediacji zostanie przeprowadzona w celu przetestowania związku między wywołanymi OC zmianami potencjału wiązania 5-HT4R a reakcją przebudzenia kortyzolu (CAR).

Ponadto, w podejściu eksploracyjnym, badacze przeprowadzą zbiorcze analizy danych wyjściowych (zarówno grupy OC, jak i placebo) i zostaną przeprowadzone potencjalne sprzężenia między wyjściowymi wynikami obrazowania a wynikami behawioralnymi. Przeprowadzona zostanie również analiza zmienności psychometrycznych potencjalnie odwzorowujących fazy cyklu miesiączkowego.

Obliczenie wielkości próbki:

Obliczenia oparte na zmienności wewnątrzosobniczej wiązania 5-HT4R u 16 osób ze skanem-ponownym skanowaniem pokazują, że do wykrycia 8-11% różnicy w BPND 5-HT4R w obszarze zainteresowania (neostriatum, kora nowa) wymagana jest grupa licząca 20 osób i hipokamp) między grupą OC- i placebo od linii podstawowej do obserwacji z mocą 0,8 i poziomem istotności 0,05 (dwustronny). Jest to równoważne z wielkością efektu obserwowaną w wynikach przekrojowych dla tych regionów. Do analiz podstawowych zostaną włączeni tylko uczestnicy z danymi uzupełniającymi 5-HT4R. Brakujące dane oraz wypadki zostaną podane w odpowiednich publikacjach. Rezygnacje z danych podstawowych można uwzględnić w zbiorczych analizach eksploracyjnych danych podstawowych.

hipotezy

Hipoteza pierwotna:

1. Stosowanie OC zmniejsza wiązanie 5-HT4R w mózgu neoprążkowia, kory nowej i hipokampa w porównaniu z placebo.

   Hipotezy wtórne:

2. Stosowanie OC powoduje zmniejszenie pozytywnego afektu i codziennej zmienności pozytywnego afektu, prawdopodobnie w sposób zależny od wielkości spadku wiązania 5-HT4R u użytkowników OC.
3. Używanie OC wywołuje zaburzenia nastroju i mniejszą zmienność codziennych zaburzeń nastroju, prawdopodobnie w sposób zależny od wielkości spadku wiązania 5-HT4R u użytkowników OC.
4. Stosowanie OC powoduje zmniejszenie pożądania seksualnego i codziennej zmienności pożądania seksualnego w sposób zależny od wielkości spadku wiązania 5-HT4R u użytkowników OC.
5. Stosowanie OC zmniejsza reakcje obwodów mózgowych na bodźce nagradzające w porównaniu z placebo w prążkowiu brzusznym w sposób zależny od wielkości zmian wiązania 5-HT4R.
6. Używanie OC zmienia stan spoczynku funkcjonalnych sieci połączeń mózgowych w porównaniu z placebo.
7. Stosowanie OC powoduje zmniejszenie objętości istoty szarej hipokampu.
8. Użycie OC zmienia integralność istoty białej.
9. Stosowanie OC indukuje stępioną reakcję przebudzenia kortyzolu (CAR) prawdopodobnie w sposób zależny od wielkości zmiany w wiązaniu 5-HT4R i/lub zmian objętości hipokampa od wartości wyjściowych.
10. Związek między wiązaniem 5-HT4R a wydajnością pamięci werbalnej zależy od statusu użycia OC, tak że niższe wiązanie 5-HT4R jest związane z gorszą wydajnością pamięci werbalnej w stanie użytkowania OC, w przeciwieństwie do lepszej wydajności w stanie użytkowania bez OC.
11. Stosowanie OC powoduje błąd w przetwarzaniu informacji emocjonalnych w porównaniu z placebo.
12. Używanie OC obniża jakość snu.
13. Wśród użytkowników OC poziomy estradiolu i/lub allopregnanolonu są powiązane z poziomem 5-HT4R, wydajnością pamięci roboczej, dynamiką kortyzolu i objętością hipokampa.
14. Stosowanie OC indukuje zmiany w profilach transkryptu genów i/lub metylacji DNA w porównaniu z placebo.
15. Stosowanie OC zwiększa niepokój w sposób zależny od wielkości zmiany wiązania 5-HT4R.

Względy etyczne:

• Skutki uboczne interwencji: Efektem ubocznym budzącym największe obawy są zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Jednak ryzyko to zwiększa się tylko z około 1 do 3 na 10 000 kobiet stosujących OC drugiej generacji lub nawet mniej z powodu wykluczenia kobiet z czynnikami ryzyka zakrzepowo-zatorowego, dlatego uważa się je za stosunkowo małe ryzyko i akceptowalne. Ponadto zaślepienie leczenia również budzi etyczne obawy dotyczące ryzyka ciąży; nawet jeśli uczestniczki nie są świadome, czy biorą OC, czy nie, mogą zachowywać się mniej ostrożnie, jeśli chodzi o zapobieganie ciąży. Aby temu zaradzić, uczestnicy zostaną dokładnie poinformowani o konieczności stosowania środków ochrony podczas stosunku płciowego i otrzymają bezpłatne prezerwatywy w okresie badania.
• Narażenie na radioaktywność podczas skanowania PET: Całkowita ekspozycja nie przekroczy 10 mSv, co odpowiada 3-letniemu naturalnemu promieniowaniu tła w Danii, co należy postrzegać w świetle nowej wiedzy, jaką może przynieść to badanie.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.