알약 프로젝트 - 경구 피임 및 세로토닌성 뇌 신호

배경:

전 세계적으로 1억 명 이상의 여성이 복합 경구 피임약(OC), 즉 에스트로겐과 게스타겐을 결합한 가장 일반적인 유형을 사용합니다. 등록 기반 역학 연구는 최근 호르몬 피임약을 시작하는 것이 우울 에피소드가 발생할 위험 증가와 관련이 있으며 분명히 여기에는 자살과 관련된 가장 심각한 사례가 포함된다는 것을 보여주었습니다. 또한, OC의 사용은 우울 장애의 일반적인 증상 중 하나인 성욕 및 관심 감소와 관련이 있습니다. 적어도 여성의 하위 그룹에서 OC가 우울 삽화를 유발할 수 있는 이유 또는 이 고위험 하위 그룹을 사전에 식별할 수 있는 방법은 알려져 있지 않습니다.

OC는 생식계를 구동하는 시상하부-뇌하수체-생식선 호르몬 축을 억제함으로써 작용하여 성 호르몬을 하향 조절합니다. 성 스테로이드 환경의 이러한 변화는 성욕 조절을 포함하여 정신 건강 유지에 핵심인 세로토닌성 신경 전달을 포함하여 인간의 뇌 생물학 및 기능을 형성합니다. Center for Integrated Molecular Brain Imaging(Cimbi) 데이터베이스의 예비 및 독립적 데이터는 OC를 사용하는 건강한 여성이 세로토닌성 뇌 구조 측면에서 다르다는 것을 강력하게 시사합니다. 특히 뇌 세로토닌 기능의 잠재적인 마커를 사용하는 경우 조사관은 단면 연구에서 OC 사용자가 비사용자에 비해 더 낮은 세로토닌 4 수용체(5-HT4R) 뇌 결합을 나타내는 것으로 나타났습니다. 이 차이는 현저하게 크며 건강한 대조군과 비교하여 우울한 개인에서 보이는 것과 전통적인 항우울제(SSRI)와 같은 약리학적 도구에 의해 유발된 효과와 비교할 수 있습니다. 5-HT4R은 우울증과 관련이 있습니다. 설치류 작업은 5-HT4R 자극의 항우울제 및 항불안제 유사 효과를 가리키며 특히 5-HT4R 활성화는 다음과 같은 행동 및 신경성 효과와 관련이 있습니다. SSRI. 따라서 OC 사용자의 5HT4R 작용 능력이 낮아지면 OC 사용이 우울 증상을 유발할 수 있는 이유에 대한 그럴듯한 설명을 제공할 수 있습니다.

OC 사용자와 비사용자 사이의 5-HT4R 결합의 차이에 대한 초기 단면 관찰은 인과 관계를 추론할 수 있는 독립적인 데이터 세트 및 연구 설계에서 복제 및 검증을 보증합니다. 이 연구에서 조사관은 OC 사용 대 위약이 5-HT4R 뇌 결합에 변화를 일으키는지 여부와 그러한 변화가 성욕을 포함한 뇌 기능 및 정신 상태의 관련 서명에 매핑되는지 여부를 결정하기 위해 종단 연구 설계를 적용합니다. 연구자들은 이 작업이 어떻게 성 호르몬 환경의 변화가 명백한 우울 삽화에 대한 감수성을 증가시키고 이상적으로는 새로운 예방 및 치료 기회를 제공하는지에 대한 이해를 실질적으로 향상시킬 것으로 기대합니다.

연구 설계:

조사관은 OC 또는 위약의 3개월 개입 패러다임으로 단일 맹검 무작위 위약 대조 시험을 수행할 것입니다. 조사자는 18-22세의 건강한 여성 최대 50명(각 팔에서 20명의 여성이 완성될 때까지)을 포함할 것입니다. 참가자는 28일의 세 알약 주기 동안 2세대 OC(Femicept) 또는 위약을 받도록 할당됩니다. 참가자는 기준선(치료 할당 전) 및 후속 조치(치료군에 따라 세 번째 알약 주기의 특정 시간)에서 조사 프로그램을 받게 됩니다. 이 프로그램은 뇌의 11C-SB207145 PET 및 MRI/fMRI 스캔, 신경심리학적 검사, 혈액 및 타액 샘플 수집, 다양한 특성 및 상태 관련 측정에 관한 설문지 작성, 기준선에서 한 달 및 매일의 후속 조치로 구성됩니다. 기분/정서, 성적 욕구 및 수면의 질에 대한 심리 측정을 측정하는 설문지. 참가자는 월경 주기 단계를 추정하는 데 사용되는 연구 기간 동안 첫 번째 주기 일, 즉 출혈 첫 날이 있을 때마다 이메일로 연락하도록 지시받을 것입니다.

무작위화:

참가자는 무작위 블록 크기로 Femicept 또는 위약에 무작위 배정됩니다. 무작위 배정은 연구나 등록에 관여하지 않는 신경생물학 연구 유닛(Rigshospitalet, 덴마크)의 행정 직원이 수행합니다. 시퀀스 생성은 온라인 서비스인 Sealed EnvelopeTM(www.sealedenvelope.com)을 통해 생성됩니다. 지역 Hovedstadens Apotek은 순차적으로 번호가 매겨진 컨테이너로 할당 은폐를 수행합니다. 등록 및 개입 할당은 임상 조사관이 수행합니다. 활성 또는 위약 치료에 대한 할당은 기준선 평가 후에 발생합니다. 조사관은 할당 후 일정 시간이 지나면 맹검이 해제되어 후속 조사 프로그램을 계획할 수 있습니다. 눈가림의 효능을 평가하기 위해 참가자는 눈가림을 해제하기 전에 자신이 속한다고 믿었던 그룹에 대해 질문을 받습니다.

간섭:

Femicept(CampusPharma)는 단상형 2세대 복합형 OC로서 혈전색전증 위험이 낮아 추천하는 복합형 OC로서 덴마크에서 가장 많이 사용되는 복합형 OC이다(www.medstat.dk). 한 패킷은 150마이크로그램의 레보노르게스트렐과 30마이크로그램의 에티닐에스트라디올을 포함하는 21개의 활성 알약으로 구성됩니다. 21일 동안 매일 대략 같은 시간(12시간 이상 변동 없음)에 1정을 복용합니다. 일반적으로 이 후 새로운 알약 주기를 시작하기 전에 알약을 7일간 중단하지만 복잡성을 줄이고 알약 주기의 순응도와 타이밍을 높이기 위해 위약 알약을 포함하는 7일 요법이 추가됩니다. 참가자는 금단 출혈을 경험할 것입니다. 위약 알약 주기 치료는 매일 위약 알약으로 28일을 구성합니다.

적합성 평가:

알약 주기마다 알약 수를 측정하고 알약 주기 18-28일 동안 혈장 에스트라디올 및 프로게스테론을 측정하여 배란이 발생했는지 여부를 나타내는 억제되지 않은 내인성 난소 호르몬 수치를 기준으로 비순응을 포착합니다. 참가자가 알약 주기 동안 두 개 이상의 알약을 놓쳤거나 알약 주기 동안 혈장 성 스테로이드 수치가 비순응을 나타내는 경우 후속 조치 전에 하나 또는 두 개의 추가 알약 주기로 치료를 연장할 수 있습니다. 일부 참가자는 개입이 4-5개월 지속될 수 있습니다.

통계 분석 계획:

조사관은 로그 변환된 5-HT4R 결합 전위에 대한 선형 잠재 변수 모델을 사용하여 관심 영역(신피질, 신선조체 , 해마) 그룹 간에 비교합니다. 로그 변환된 결합 전위는 체중 kg당 주입된 추적자 질량에 대해 조정됩니다. 조사관은 점수 테스트를 사용하여 모델의 잘못된 사양을 감지하고 잘못된 사양이 감지되지 않을 때까지 매개변수를 추가하여 모델 진단을 계산합니다.

5-HT4R 결합 잠재력의 변화와 이차 결과 측정 사이의 연관성을 조사하기 위해 상관 분석을 사용할 것입니다. 영향 및 성욕 점수, 보상 fMRI BOLD 신호 및 언어 기억 성능. 중재 분석은 5-HT4R 결합 잠재력의 OC 유발 변화와 코티솔 각성 반응(CAR) 사이의 관계를 테스트하기 위해 수행됩니다.

또한 탐색적 접근 방식에서 조사관은 기본 데이터(OC 및 위약 그룹 모두)의 통합 분석을 수행하고 기본 이미징 결과와 행동 결과 간의 잠재적 결합이 수행될 것입니다. 또한, 월경 주기 단계에 잠재적으로 매핑되는 정신측정학적 변이에 대한 분석이 수행될 것입니다.

샘플 크기 계산:

스캔-재스캔으로 16명의 피험자에 대한 5-HT4R 결합의 피험자 내 변동성에 기초한 계산은 관심 영역(신선조체, 신피질 , 해마) 기준선에서 0.8의 검정력 및 0.05의 유의 수준(양측)으로 후속 조치까지 OC- 및 위약 그룹 사이. 이는 이러한 영역에 대한 횡단면 결과에서 볼 수 있는 효과 크기와 동일합니다. 1차 분석의 경우 5-HT4R 후속 데이터가 있는 참가자만 포함됩니다. 누락된 데이터와 탈락은 관련 간행물에 보고됩니다. 기준선 데이터가 있는 드롭아웃은 기준선 데이터의 탐색적 통합 분석에 포함될 수 있습니다.

가설

기본 가설:

1. OC 사용은 위약에 비해 기준선에서 신생 선조체, 신피질 및 해마 5-HT4R 뇌 결합을 감소시킵니다.

   이차 가설:

2. OC 사용은 OC 사용자의 5-HT4R 결합 감소 정도에 따라 가능한 방식으로 긍정적 영향의 감소와 일일 긍정적 영향 가변성을 유도합니다.
3. OC 사용은 기분 장애를 유발하고 OC 사용자의 5-HT4R 결합 감소 정도에 따라 기분 장애 변동성을 낮출 수 있습니다.
4. OC 사용은 OC 사용자의 5-HT4R 결합 감소 정도에 따라 성욕 감소 및 일상적인 성욕 가변성을 유도합니다.
5. OC 사용은 5-HT4R 결합 변화의 크기에 따라 복측 선조체에서 위약과 비교하여 보상 자극에 대한 뇌 회로 반응을 감소시킵니다.
6. OC 사용은 위약과 비교하여 휴식 상태 기능적 연결성 뇌 네트워크를 변경합니다.
7. OC 사용은 해마의 회백질 부피를 감소시킵니다.
8. OC 사용은 백질 무결성을 변경합니다.
9. OC 사용은 아마도 5-HT4R 결합의 변화 크기 및/또는 기준선에서 해마 부피의 변화에 ​​의존하는 방식으로 무딘 코티솔 각성 반응(CAR)을 유도합니다.
10. 5-HT4R 바인딩과 언어 메모리 성능 사이의 연관성은 OC 사용 상태에 따라 달라지며, 낮은 5-HT4R 바인딩은 비 OC 사용 상태에서 더 나은 성능과 대조적으로 OC 사용 상태에서 더 나쁜 언어 메모리 성능과 관련됩니다.
11. OC 사용은 위약에 비해 감정 정보 처리에 편향을 초래합니다.
12. OC 사용은 수면의 질을 떨어뜨립니다.
13. OC 사용자 내에서 에스트라디올 및/또는 알로프레그나놀론 수준은 5-HT4R 수준, 작업 기억 성능, 코티솔 역학 및 해마 부피와 관련이 있습니다.
14. OC 사용은 위약과 비교하여 유전자 전사 및/또는 DNA 메틸화 프로필의 변화를 유도합니다.
15. OC 사용은 5-HT4R 결합의 변화 정도에 따라 불안을 증가시킵니다.

윤리적 고려 사항:

• 개입에 대한 부작용: 가장 우려되는 부작용은 혈전색전증입니다. 그러나 이 위험은 2세대 OC를 사용할 때 여성 10,000명당 약 1~3명으로만 증가하거나 혈전색전증 위험 요인이 있는 사람을 제외하기 때문에 더 적기 때문에 상대적으로 작은 위험으로 간주되고 허용 가능합니다. 또한 치료의 눈가림은 임신 위험에 관한 윤리적 문제를 제기합니다. 참가자는 자신이 OC에 있는지 여부를 알지 못하더라도 임신 예방과 관련하여 덜 신중하게 행동할 수 있습니다. 이 문제를 해결하기 위해 참가자는 성교 중 보호 장치를 사용하도록 철저히 안내받을 것이며 연구 기간 동안 무료로 콘돔을 제공받을 것입니다.
• PET 스캔 중 방사능에 대한 노출: 총 노출은 덴마크에서 자연 배경 방사선의 3년에 해당하는 10mSv를 초과하지 않을 것이며, 이는 이 연구가 생성할 수 있는 새로운 지식에 비추어 보아야 합니다.

이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행될 것입니다.