The Pill Project – Orális fogamzásgátló és szerotonerg agyi jelzés

Háttér:

Világszerte több mint 100 millió nő használ kombinált orális fogamzásgátlót (OC), azaz a leggyakoribb típusokat, amelyek kombinálják az ösztrogént és a gesztagént. A regiszter alapú epidemiológiai munka a közelmúltban kimutatta, hogy a hormonális fogamzásgátlók szedésének megkezdése összefügg a depressziós epizód kialakulásának fokozott kockázatával, és nyilvánvalóan ez a legsúlyosabb öngyilkossággal járó eseteket foglalja magában. Ezenkívül az OC-k használatát a csökkent szexuális vágyhoz és érdeklődéshez is hozzák összefüggésbe, ami a depressziós rendellenességek egyik gyakori tünete. Nem ismert, hogy az OC miért válthatnak ki depressziós epizódot, legalábbis a nők egy alcsoportjában, vagy hogyan lehet előre azonosítani ezt a magas kockázatú alcsoportot.

Az OC-k a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigy hormonális tengelyének elnyomásával hatnak, amely a reproduktív rendszert mozgatja, ami a nemi hormonok leszabályozását eredményezi. A szex-szteroid környezet ilyen változásai alakítják az emberi agy biológiáját és működését, beleértve a szerotonerg neurotranszmissziót, amely kulcsfontosságú a mentális egészség megőrzésében, beleértve a szexuális vágy szabályozását. A Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) adatbázisból származó előzetes és független adatok határozottan azt sugallják, hogy az OC-t használó egészséges nők szerotonerg agyi felépítésük tekintetében különböznek egymástól. Különösen az agy szerotonerg funkciójának potenciális markerének alkalmazásakor a kutatók egy keresztmetszeti vizsgálatban kimutatták, hogy az OC-t használók alacsonyabb szerotonin 4 receptor (5-HT4R) kötődést mutatnak az agyban, mint a nem használók. Ez a különbség figyelemreméltóan nagy, és összehasonlítható a depressziós egyéneknél az egészséges kontrollokhoz képest, valamint a farmakológiai eszközök, mint a hagyományos antidepresszáns gyógyszerek (SSRI) által kiváltott hatásokkal. Az 5-HT4R releváns a depresszió kontextusában, mivel a rágcsálók munkája rámutat az 5-HT4R stimuláció gyors hatású antidepresszáns és szorongásoldó hatására, és különösen az 5-HT4R aktivációja befolyásolja a rágcsálók viselkedési és neurogén hatásait. SSRI-k. Ezért az OC-használók csökkent 5HT4R agonista kapacitása elfogadható magyarázatot adna arra, hogy az OC-használat miért válthat ki depressziós tüneteket.

Az OC-használók és a nem felhasználók közötti 5-HT4R kötődés különbségének kezdeti keresztmetszeti megfigyelése indokolja a replikációt és a validálást egy független adatkészletben és egy olyan vizsgálati tervben, ahol az ok-okozati összefüggésekre lehet következtetni. Ezzel a vizsgálattal a kutatók longitudinális vizsgálati elrendezést alkalmaznak annak meghatározására, hogy az OC-használat a placebóval szemben okoz-e változásokat az 5-HT4R agyi kötődésben, és hogy ezek a változások az agyi funkciók és mentális állapotok releváns jeleihez illeszkednek-e, beleértve a szexuális vágyat is. A kutatók arra számítanak, hogy ez a munka jelentősen elősegíti annak megértését, hogy a nemi-hormon környezet változásai hogyan növelik a manifeszt depressziós epizódokra való hajlamot, és ideális esetben új megelőző és terápiás lehetőségeket kínálnak.

Dizájnt tanulni:

A kutatók egy-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot fognak végezni, 3 hónapos beavatkozási paradigmával, OC vagy placebóval. A vizsgálók legfeljebb 50 egészséges, 18-22 éves nőt vonnak be (amíg mindkét karban 20 nő be nem fejezi). A résztvevők 2. generációs OC-t (Femicept) vagy placebót kapnak három, 28 napos tablettaciklusra. A résztvevők vizsgálati programon esnek át a kiinduláskor (a kezelés kijelölése előtt) és a nyomon követéskor (a harmadik tablettaciklus egy meghatározott időpontjában, a kezelési ágtól függően). A programok az agy 11C-SB207145 PET és MRI/fMRI vizsgálatából, neuropszichológiai vizsgálatból, vér- és nyálminták gyűjtéséből, kérdőívek kitöltéséből állnak a különböző tulajdonságokkal és állapotokkal kapcsolatos intézkedésekkel kapcsolatban, beleértve a kiindulási egy hónapot és a napi nyomon követést. a hangulat/hatás, a szexuális vágy és az alvásminőség pszichometriáját mérő kérdőívek. A résztvevőket arra utasítják, hogy a vizsgálat során minden alkalommal vegyenek fel velünk e-mailben, amikor a ciklus első napján, azaz a vérzés első napján jelentkeznek, ami a menstruációs ciklus fázisainak becslésére szolgál.

Randomizálás:

A résztvevőket véletlenszerű blokkméretekben véletlenszerűen besorolják Femiceptre vagy placebóra. A véletlen besorolást a Neurobiológiai Kutatóegység (Rigshospitalet, Dánia) adminisztratív munkatársa végzi, aki egyébként nem vesz részt a vizsgálatban vagy a beiratkozásban. A sorozatgenerálás a Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com) online szolgáltatáson keresztül jön létre. A Hovedstadens Apotek régió a kiosztás elrejtését sorrendben sorszámozott konténerekkel végzi. A beiratkozást és a beavatkozási megbízást a klinikai kutatók végzik. Az aktív vagy placebo kezeléshez való hozzárendelés az alapállapot értékelése után történik. A nyomozók az elosztást követően egy bizonyos idő elteltével feloldásra kerülnek, így megtervezhetik a nyomon követési vizsgálati programot. A vakítás hatékonyságának értékeléséhez a résztvevőket megkérdezik, melyik csoporthoz tartoztak a vakság feloldása előtt.

Közbelépés:

A Femicept (CampusPharma) egy monofázisos, 2. generációs kombinált OC, az alacsonyabb thromboemboliás kockázat miatt a kombinált OC javasolt típusa, és ez a leggyakrabban használt kombinált OC Dániában (www.medstat.dk). Egy csomag 21 aktív tablettát tartalmaz, amelyek 150 mikrogramm levonorgesztrelt és 30 mikrogramm etinilösztradiolt tartalmaznak. Minden nap egy tablettát kell bevenni, körülbelül ugyanabban a napszakban (legfeljebb 12 órás eltéréssel) 21 napon keresztül. Normális esetben ezt 7 nap szünet követi, mielőtt új tablettaciklust kezdenének, azonban a komplexitás csökkentése, valamint a megfelelőség és a tablettaciklusok időzítésének növelése érdekében egy 7 napos, placebo tablettákat tartalmazó rendszert egészítenek ki. a résztvevők megvonásos vérzést tapasztalnak. A placebo tabletta ciklus kezelés 28 napig tart, napi placebo tabletta mellett.

A megfelelőség értékelése:

A tabletták számát minden tablettaciklusban meg kell határozni, a plazma ösztradiolt és progeszteront pedig a tablettaciklus 18-28. napján mérik, hogy a nem szuppresszált endogén petefészekhormon-szintek alapján megállapítsák a nem megfelelőséget, jelezve, hogy megtörtént-e az ovuláció. Ha a résztvevők kettőnél több tablettát hagytak ki a fogamzásgátló ciklus során, vagy ha a plazma szexuális szteroid szintje a fogamzásgátló ciklus alatti nem megfelelőségre utal, a kezelés meghosszabbítható még egy vagy két tablettaciklussal a követés előtt, ezért egyes résztvevőknél a beavatkozás 4-5 hónapig is eltarthat.

Statisztikai elemzési terv:

A kutatók lineáris látens változómodelleket fognak használni a log-transzformált 5-HT4R kötési potenciálokon, hogy megbecsüljék az OC-használat multiplikatív csoporthatását (azaz az 5-HT4R kötési potenciálok kiindulási értékéhez viszonyított százalékos változását) a kérdéses területeken (neocortex, neostriatum). és a hippokampusz), és hasonlítsa össze a csoportok között. A log-transzformált kötési potenciálokat a testtömeg-kilogrammonként beadott nyomjelző tömeghez kell igazítani. A vizsgálók a modell diagnosztikáját ponttesztek segítségével számítják ki a modell hibás specifikációinak felderítésére, és paramétereket adnak hozzá mindaddig, amíg a hibás specifikációt nem észlelik.

Az 5-HT4R kötési potenciál változásai és a másodlagos kimenetel mérései közötti összefüggés vizsgálatára korrelációs elemzéseket fognak használni; affektus és szexuális vágy pontszámok, jutalom fMRI BOLD jelek és verbális memória teljesítményt. Közvetítési elemzést végeznek az 5-HT4R kötési potenciál OC által kiváltott változásai és a kortizol ébredési válasz (CAR) közötti kapcsolat tesztelésére.

Ezen túlmenően, feltáró megközelítésben a vizsgálók összevont elemzést végeznek az alapadatokról (mind az OC, mind a placebocsoportban), és megvizsgálják az alapvonal képalkotó eredményei és a viselkedési eredmények közötti lehetséges összefüggést. A menstruációs ciklus fázisaira potenciálisan leképező pszichometriai eltérések elemzését is elvégzik.

Mintaméret számítás:

Az 5-HT4R kötődés egy alanyon belüli változékonyságán alapuló számítások 16 alanynál szkennelési újraszkenneléssel azt mutatják, hogy 20 fős csoportlétszám szükséges az 5-HT4R BPND 8-11%-os eltérésének kimutatásához a kívánt régióban (neostriatum, neocortex). , és a hippocampus) az OC- és a placebocsoport között a kiindulástól a követésig 0,8-as hatvány és 0,05-ös szignifikanciaszint mellett (kétoldali). Ez ekvivalens az ezekre a régiókra vonatkozó keresztmetszeti leletben látható hatásmérettel. Az elsődleges elemzésekhez csak az 5-HT4R nyomon követési adataival rendelkező résztvevők szerepelnek. A hiányzó adatokról, valamint a lemorzsolódásról a vonatkozó kiadványokban számolunk be. Az alapadatokkal rendelkező lemorzsolódások beépíthetők az alapadatok feltáró összevont elemzésébe.

Hipotézisek

Elsődleges hipotézis:

1. Az OC-használat a placebóhoz képest csökkenti a neostriatalis, a neocorticalis és a hippocampus 5-HT4R agykötődését a kiindulási értékhez képest.

   Másodlagos hipotézisek:

2. Az OC használata csökkenti a pozitív hatást és a napi pozitív hatások variabilitását, valószínűleg az 5-HT4R kötődés csökkenésének mértékétől függően az OC-használók körében.
3. Az OC-használat hangulati zavarokat és alacsonyabb napi hangulatzavarok variabilitását idézi elő, valószínűleg az 5-HT4R kötődés csökkenésének mértékétől függően az OC-használóknál.
4. Az OC-használat csökkenti a szexuális vágyat és a napi szexuális vágy változékonyságát, az 5-HT4R kötődés csökkenésének mértékétől függően az OC-használók körében.
5. Az OC-használat az 5-HT4R kötődési változások nagyságától függő módon csökkenti az agyi körök jutalmazási ingerekre adott válaszait a placebóhoz képest a ventrális striatumban.
6. Az OC használata megváltoztatja a nyugalmi állapot funkcionális kapcsolódási képességét az agyi hálózatokban a placebóhoz képest.
7. Az OC használata a hippocampus szürkeállományának csökkenését eredményezi.
8. Az OC használata megváltoztatja a fehérállomány integritását.
9. Az OC használata tompított kortizol ébredési választ (CAR) idéz elő, valószínűleg az 5-HT4R kötődés változásának nagyságától és/vagy a hippocampális térfogat változásától függő módon az alapvonalhoz képest.
10. Az 5-HT4R kötés és a verbális memória teljesítménye közötti kapcsolat az OC használat állapotától függ, így az alacsonyabb 5-HT4R kötődés rosszabb verbális memória teljesítménnyel jár OC használat esetén, szemben a jobb teljesítménnyel a nem OC használat állapotában.
11. Az OC-használat a placebóhoz képest torzítást eredményez az érzelmi információk feldolgozásában.
12. Az OC használata csökkenti az alvás minőségét.
13. Az OC-használókon belül az ösztradiol és/vagy allopregnanolon szintje összefügg az 5-HT4R szinttel, a munkamemória teljesítményével, a kortizol dinamikájával és a hippokampusz térfogatával.
14. Az OC-használat a placebóhoz képest változásokat idéz elő a géntranszkriptumban és/vagy a DNS-metilációs profilokban.
15. Az OC-használat az 5-HT4R kötődés változásának mértékétől függően növeli a szorongást.

Etikai megfontolások:

• A beavatkozás mellékhatásai: A leginkább aggasztó mellékhatás a thromboemboliás események. Ez a kockázat azonban csak körülbelül 1-ről 10 000 nőre 3-ra nő, ha 2. generációs OC-t használnak, vagy még ennél is kisebb a thromboemboliás rizikófaktorokkal rendelkezők kizárása miatt, ezért viszonylag kis kockázatnak és elfogadhatónak tekinthető. Ezenkívül a kezelés elvakultsága etikai aggályokat is felvet a terhesség kockázatával kapcsolatban; annak ellenére, hogy a résztvevők nem tudják, hogy OC-t szednek-e vagy sem, előfordulhat, hogy kevésbé körültekintően viselkednek a terhesség megelőzésével kapcsolatban. Ennek megoldására a résztvevőket alaposan tájékoztatják arról, hogy a közösülés során használjanak védőeszközöket, és ingyenes óvszert kínálnak nekik a tanulmányi időszak alatt.
• Radioaktivitásnak való kitettség a PET-vizsgálatok során: A teljes expozíció nem haladja meg a 10 mSv-t, amely Dániában 3 éves természetes háttérsugárzásnak felel meg, amit a tanulmány által generált új ismeretek fényében kell szemlélni.

A tanulmány a Helsinki Nyilatkozattal egyetértésben készül.