The Pill Project - Contraceptif oral et signalisation cérébrale sérotoninergique

Arrière-plan:

Plus de 100 millions de femmes dans le monde utilisent des contraceptifs oraux combinés (CO), c'est-à-dire les types les plus courants qui associent œstrogènes et gestagènes. Des travaux épidémiologiques basés sur des registres ont récemment montré que le début des contraceptifs hormonaux est associé à un risque accru de développer un épisode dépressif, et cela inclut apparemment les cas les plus graves impliquant un suicide. De plus, l'utilisation des CO a également été associée à une diminution du désir et de l'intérêt sexuels, l'un des symptômes courants du trouble dépressif. On ne sait pas pourquoi les CO peuvent déclencher un épisode dépressif, au moins dans un sous-groupe de femmes, ou comment ce sous-groupe à haut risque peut être identifié à l'avance.

Les CO agissent en supprimant l'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-gonadique, qui dirige le système reproducteur, entraînant une régulation négative des hormones sexuelles. De tels changements dans le milieu des stéroïdes sexuels façonnent la biologie et la fonction du cerveau humain, y compris la neurotransmission sérotoninergique, qui est essentielle au maintien de la santé mentale, y compris la régulation du désir sexuel. Des données préliminaires et indépendantes de la base de données du Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) suggèrent fortement que les femmes en bonne santé qui utilisent des CO diffèrent en termes d'architecture cérébrale sérotoninergique. En particulier, lors de l'utilisation d'un marqueur potentiel de la fonction sérotoninergique cérébrale, les chercheurs ont montré dans une étude transversale que les utilisateurs de CO affichent une liaison cérébrale inférieure au récepteur de la sérotonine 4 (5-HT4R) par rapport aux non-utilisateurs. Cette différence est remarquablement grande et comparable à ce qui est observé chez les individus déprimés par rapport aux témoins sains et aux effets provoqués par des outils pharmacologiques comme les antidépresseurs traditionnels (ISRS). Le 5-HT4R est pertinent dans le contexte de la dépression, car le travail des rongeurs indique un effet antidépresseur et anxiolytique à action rapide de la stimulation du 5-HT4R et aussi, notamment, l'activation du 5-HT4R est impliquée dans les effets comportementaux et neurogènes de ISRS. Par conséquent, une capacité d'agonisme 5HT4R réduite chez les utilisateurs de CO offrirait une explication plausible de la raison pour laquelle l'utilisation de CO peut provoquer des symptômes dépressifs.

L'observation transversale initiale d'une différence de liaison 5-HT4R entre les utilisateurs de CO et les non-utilisateurs justifie la réplication et la validation dans un ensemble de données indépendant et dans un plan d'étude où la causalité peut être déduite. Avec cette étude, les chercheurs appliquent une conception d'étude longitudinale pour déterminer si l'utilisation de CO par rapport au placebo provoque des changements dans la liaison cérébrale du 5-HT4R et si ces changements correspondent aux signatures pertinentes des fonctions cérébrales et des états mentaux, y compris le désir sexuel. Les chercheurs prévoient que ce travail fera progresser considérablement la compréhension de la façon dont les changements dans le milieu des hormones sexuelles augmentent la susceptibilité aux épisodes dépressifs manifestes et offrira idéalement de nouvelles opportunités préventives et thérapeutiques.

Étudier le design:

Les chercheurs mèneront un essai randomisé en simple aveugle contrôlé par placebo avec un paradigme d'intervention de 3 mois de CO ou de placebo. Les enquêteurs incluront jusqu'à 50 femmes en bonne santé (jusqu'à ce que 20 femmes aient terminé dans chaque bras) âgées de 18 à 22 ans. Les participants recevront un CO de 2e génération (Femicept) ou un placebo pendant trois cycles de pilules de 28 jours. Les participants suivront un programme expérimental au départ (avant l'attribution du traitement) et au suivi (à un moment précis du troisième cycle de pilules en fonction du bras de traitement). Les programmes consistent en une TEP 11C-SB207145 et une IRM / IRMf du cerveau, des tests neuropsychologiques, la collecte d'échantillons de sang et de salive, la réalisation de questionnaires concernant diverses mesures liées aux traits et à l'état, y compris un mois au départ et un suivi quotidien questionnaires mesurant la psychométrie de l'humeur/de l'affect, du désir sexuel et de la qualité du sommeil. Les participantes seront invitées à nous contacter par e-mail chaque fois qu'elles auront leur premier jour de cycle, c'est-à-dire le premier jour de saignement, pendant l'étude, qui sera utilisé pour estimer les phases du cycle menstruel.

Randomisation:

Les participants seront randomisés en blocs de tailles aléatoires pour recevoir Femicept ou un placebo. La randomisation sera effectuée par un membre du personnel administratif de l'unité de recherche en neurobiologie (Rigshospitalet, Danemark), qui ne sera autrement pas impliqué dans l'étude ou l'inscription. La génération de la séquence sera créée via le service en ligne, Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek procédera à la dissimulation de l'attribution par des conteneurs numérotés séquentiellement. L'inscription et l'affectation des interventions seront effectuées par les investigateurs cliniques. L'affectation au traitement actif ou au placebo aura lieu après l'évaluation de base. Les enquêteurs seront levés après un certain temps après l'attribution afin qu'ils puissent planifier le programme d'investigation de suivi. Pour évaluer l'efficacité de la mise en aveugle, on demandera aux participants à quel groupe ils pensaient appartenir avant la levée de l'aveugle.

Intervention:

Femicept (CampusPharma) est un CO combiné monophasique de 2e génération, le type de CO combiné recommandé en raison du risque thromboembolique plus faible et c'est le CO combiné le plus utilisé au Danemark (www.medstat.dk). Un paquet se compose de 21 pilules actives, contenant 150 microgrammes de lévonorgestrel et 30 microgrammes d'éthinylestradiol. Une pilule est prise chaque jour approximativement à la même heure de la journée (avec pas plus de 12 heures de variation) pendant 21 jours. Normalement, cela sera suivi de 7 jours sans pilule avant de commencer un nouveau cycle de pilules, cependant, pour diminuer la complexité et augmenter l'observance et le calendrier des cycles de pilules, un régime de 7 jours avec des pilules placebo sera ajouté, au cours duquel les participants subiront une hémorragie de privation. Le traitement du cycle de la pilule placebo constitue 28 jours avec une pilule placebo quotidienne.

Évaluation de la conformité :

Le nombre de pilules sera effectué à chaque cycle de pilules et l'œstradiol et la progestérone plasmatiques seront mesurés pendant les jours 18 à 28 du cycle de pilules pour capturer la non-conformité basée sur les niveaux d'hormones ovariennes endogènes non supprimées indiquant si l'ovulation s'est produite. Si les participants ont oublié plus de deux pilules au cours d'un cycle de pilules ou si les taux plasmatiques de stéroïdes sexuels indiquent une non-observance au cours d'un cycle de pilules, il est permis de prolonger le traitement avec un ou deux cycles de pilules supplémentaires avant le suivi, donc, pour certains participants l'intervention peut durer 4-5 mois.

Plan d'analyse statistique :

Les chercheurs utiliseront des modèles de variables latentes linéaires sur les potentiels de liaison 5-HT4R transformés en log pour estimer l'effet de groupe multiplicatif de l'utilisation de CO (c. , et l'hippocampe) et comparez-le entre les groupes. Les potentiels de liaison transformés en logarithme seront ajustés pour la masse de traceur injectée par kg de poids corporel. Les enquêteurs calculeront les diagnostics du modèle en utilisant des tests de score pour détecter les erreurs de spécification du modèle et ajouteront des paramètres jusqu'à ce qu'aucune erreur de spécification ne puisse être détectée.

Des analyses de corrélation seront utilisées pour étudier l'association entre les changements dans les potentiels de liaison 5-HT4R et les mesures de résultats secondaires ; les scores d'affect et de désir sexuel, récompensent les signaux IRMf BOLD et les performances de la mémoire verbale. Une analyse de médiation sera menée pour tester la relation entre les changements induits par l'OC dans le potentiel de liaison du 5-HT4R et la réponse d'éveil du cortisol (CAR).

De plus, dans une approche exploratoire, les chercheurs effectueront des analyses groupées des données de base (à la fois le groupe OC et le groupe placebo) et un couplage potentiel entre les résultats d'imagerie de base et les résultats comportementaux sera effectué. De plus, des analyses des variations psychométriques potentiellement cartographiées sur les phases du cycle menstruel seront effectuées.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Les calculs basés sur la variabilité intra-sujet de la liaison du 5-HT4R sur 16 sujets avec scan-rescan montrent qu'une taille de groupe de 20 est nécessaire pour détecter une différence de 8 à 11 % du 5-HT4R BPND dans la région d'intérêt (néostriatum, néocortex , et hippocampe) entre le groupe OC et le groupe placebo de la ligne de base au suivi avec une puissance de 0,8 et un niveau de signification de 0,05 (bilatéral). Cela équivaut à la taille de l'effet observée dans les résultats transversaux pour ces régions. Pour les analyses primaires, seuls les participants avec des données de suivi 5-HT4R seront inclus. Les données manquantes ainsi que les abandons seront signalés dans les publications pertinentes. Les décrocheurs avec des données de base peuvent être inclus dans les analyses groupées exploratoires des données de base.

Hypothèses

Hypothèse principale :

1. L'utilisation de CO réduit la liaison cérébrale néostriée, néocorticale et hippocampique du 5-HT4R par rapport au placebo.

   Hypothèses secondaires :

2. L'utilisation de CO induit une réduction de l'affect positif et de la variabilité quotidienne de l'affect positif, éventuellement d'une manière dépendante de l'ampleur de la diminution de la liaison 5-HT4R chez les utilisateurs de CO.
3. L'utilisation de CO induit des troubles de l'humeur et une diminution de la variabilité quotidienne des troubles de l'humeur, peut-être d'une manière dépendante de l'ampleur de la diminution de la liaison 5-HT4R chez les utilisateurs de CO.
4. L'utilisation de CO induit une réduction du désir sexuel et de la variabilité quotidienne du désir sexuel d'une manière qui dépend de l'ampleur de la diminution de la liaison 5-HT4R chez les utilisateurs de CO.
5. L'utilisation d'OC réduit les réponses du circuit cérébral aux stimuli de récompense par rapport au placebo dans le striatum ventral d'une manière dépendante de l'ampleur des changements de liaison 5-HT4R.
6. L'utilisation d'OC modifie les réseaux cérébraux de connectivité fonctionnelle à l'état de repos par rapport au placebo.
7. L'utilisation d'OC entraîne une réduction des volumes de matière grise de l'hippocampe.
8. L'utilisation d'OC modifie l'intégrité de la substance blanche.
9. L'utilisation de CO induit une réponse de réveil du cortisol (CAR) émoussée, éventuellement d'une manière dépendante de l'ampleur du changement dans la liaison du 5-HT4R et/ou des changements dans le volume de l'hippocampe par rapport au départ.
10. L'association entre la liaison 5-HT4R et les performances de la mémoire verbale dépend du statut d'utilisation de l'OC, de sorte qu'une liaison 5-HT4R plus faible est associée à une moins bonne performance de la mémoire verbale dans l'état d'utilisation de l'OC, contrairement à une meilleure performance dans l'état d'utilisation sans OC.
11. L'utilisation de CO entraîne un biais dans le traitement des informations émotionnelles par rapport au placebo.
12. L'utilisation de CO réduit la qualité du sommeil.
13. Chez les utilisatrices de CO, les niveaux d'œstradiol et/ou d'allopregnanolone sont associés au niveau de 5-HT4R, aux performances de la mémoire de travail, à la dynamique du cortisol et au volume de l'hippocampe.
14. L'utilisation de CO induit des changements dans la transcription des gènes et/ou les profils de méthylation de l'ADN par rapport au placebo.
15. L'utilisation de CO augmente l'anxiété d'une manière qui dépend de l'ampleur du changement dans la liaison du 5-HT4R.

Considérations éthiques:

• Effets secondaires de l'intervention : Les effets secondaires les plus préoccupants sont les événements thromboemboliques. Cependant, ce risque n'est augmenté que d'environ 1 à 3 pour 10 000 femmes lors de l'utilisation de CO de 2e génération, ou même moins en raison de l'exclusion de celles présentant des facteurs de risque thromboembolique, il est donc considéré comme un risque relativement faible et acceptable. De plus, la mise en aveugle du traitement soulève également une préoccupation éthique concernant le risque de grossesse ; même si les participants ne savent pas s'ils prennent ou non des CO, ils peuvent se comporter avec moins de prudence en ce qui concerne la prévention de la grossesse. Pour résoudre ce problème, les participants seront parfaitement informés de l'utilisation d'une protection pendant les rapports sexuels et se verront offrir des préservatifs gratuitement pendant la période d'étude.
• Exposition à la radioactivité lors des TEP : L'exposition totale ne dépassera pas 10 mSv équivalant à 3 ans de rayonnement de fond naturel au Danemark, ce qui doit être considéré à la lumière des nouvelles connaissances que cette étude peut générer.

L'étude sera menée en accord avec la Déclaration d'Helsinki.