Pilleriprojekti - Suun kautta otettava ehkäisy ja serotonerginen aivojen signaali

Tausta:

Yli 100 miljoonaa naista ympäri maailmaa käyttää yhdistelmäehkäisyvalmisteita (OC), eli yleisimpiä estrogeenin ja gestageenin yhdistäviä tyyppejä. Rekistereihin perustuva epidemiologinen työ on viime aikoina osoittanut, että hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön aloittamiseen liittyy kohonnut riski saada masennusjakso, ja ilmeisesti tämä koskee vakavimpia itsemurhatapauksia. Lisäksi OC-lääkkeiden käyttö on yhdistetty vähentyneeseen seksuaaliseen haluun ja kiinnostukseen, joka on yksi masennushäiriön yleisistä oireista. Ei tiedetä, miksi OC:t voivat laukaista masennusjakson, ainakin joissakin naisten alaryhmässä, tai miten tämä riskialtis alaryhmä voidaan tunnistaa etukäteen.

OC:t toimivat suppressoimalla hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten hormonaalista akselia, joka ohjaa lisääntymisjärjestelmää, mikä johtaa sukupuolihormonien alentumiseen. Tällaiset muutokset sukupuolisteroidimiljöössä muokkaavat ihmisen aivojen biologiaa ja toimintaa, mukaan lukien serotonerginen neurotransmissio, joka on avainasemassa mielenterveyden ylläpitämisessä, mukaan lukien seksuaalisen halun säätely. Alustavat ja riippumattomat tiedot Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) -tietokannasta viittaavat vahvasti siihen, että OC-lääkkeitä käyttävät terveet naiset eroavat serotonergisen aivoarkkitehtuurin suhteen. Erityisesti käytettäessä mahdollista aivojen serotonergisen toiminnan merkkiainetta tutkijat ovat osoittaneet poikkileikkaustutkimuksessa, että OC-käyttäjillä on pienempi serotoniini 4 -reseptorin (5-HT4R) sitoutuminen aivoihin verrattuna ei-käyttäjiin. Tämä ero on huomattavan suuri ja verrattavissa masentuneisiin henkilöihin verrattuna terveisiin kontrolleihin ja farmakologisten työkalujen, kuten perinteisten masennuslääkkeiden (SSRI) aiheuttamiin vaikutuksiin. 5-HT4R on merkityksellinen masennuksen yhteydessä, koska jyrsijätyö viittaa 5-HT4R-stimulaation nopeasti vaikuttavaan masennuslääke- ja anksiolyyttiseen vaikutukseen ja erityisesti 5-HT4R:n aktivaatio on osallisena käyttäytymis- ja neurogeenisissä vaikutuksissa. SSRI:t. Siksi heikentynyt 5HT4R-agonismikapasiteetti OC-käyttäjillä tarjoaisi uskottavan selityksen sille, miksi OC-käyttö voi aiheuttaa masennusoireita.

Alkuperäinen poikkileikkaushavainto erosta 5-HT4R:n sitoutumisessa OC-käyttäjien ja ei-käyttäjien välillä edellyttää replikointia ja validointia riippumattomassa tietojoukossa ja tutkimussuunnitelmassa, jossa syy-yhteys voidaan päätellä. Tässä tutkimuksessa tutkijat soveltavat pitkittäistutkimussuunnitelmaa määrittääkseen, aiheuttaako OC-käyttö verrattuna lumelääkkeeseen muutoksia 5-HT4R-aivojen sitoutumisessa ja liittyvätkö tällaiset muutokset aivojen toimintojen ja henkisten tilojen, mukaan lukien seksuaalisen halun, oleellisiin tunnuspiirteisiin. Tutkijat odottavat, että tämä työ edistää merkittävästi ymmärrystä siitä, kuinka muutokset sukupuolihormonimiljöössä lisäävät alttiutta ilmeisille masennusjaksoille ja tarjoavat ihanteellisesti uusia ennaltaehkäiseviä ja terapeuttisia mahdollisuuksia.

Opintojen suunnittelu:

Tutkijat suorittavat yksisokkoutetun satunnaistetun lumekontrolloidun tutkimuksen, jossa on 3 kuukauden interventioparadigma joko OC tai lumelääke. Tutkijoihin kuuluu enintään 50 tervettä naista (kunnes 20 naista on valmistunut kummassakin käsivarressa) 18–22-vuotiaita. Osallistujat saavat 2. sukupolven OC (Femicept) tai lumelääkettä kolmen 28 päivän pillerisyklin ajan. Osallistujat käyvät läpi tutkimusohjelman lähtötilanteessa (ennen hoidon jakamista) ja seurannassa (tiettynä ajankohtana kolmannessa pillerisyklissä hoitoryhmästä riippuen). Ohjelmat koostuvat aivojen 11C-SB207145 PET- ja MRI/fMRI-skannauksista, neuropsykologisista testeistä, veri- ja sylkinäytteiden keräämisestä, kyselylomakkeiden täyttämisestä erilaisista ominaisuuksiin ja tilaan liittyvistä toimenpiteistä, mukaan lukien kuukausi lähtötilanteessa ja päivittäisen seurannan. kyselylomakkeita, jotka mittaavat mielialan/vaikutusten, seksuaalisen halun ja unen laadun psykometriikkaa. Osallistujia ohjeistetaan ottamaan meihin yhteyttä sähköpostitse joka kerta, kun heillä on tutkimuksen aikana ensimmäinen kiertopäivä eli ensimmäinen verenvuotopäivä, jota käytetään kuukautiskierron vaiheiden arvioimiseen.

Satunnaistaminen:

Osallistujat satunnaistetaan satunnaisten lohkokokojen mukaan joko Femiseptiin tai lumelääkkeeseen. Satunnaistamisen suorittaa neurobiologian tutkimusyksikön (Rigshospitalet, Tanska) hallintohenkilöstö, joka ei muuten ole mukana tutkimuksessa tai ilmoittautumisessa. Sekvenssin sukupolvi luodaan Sealed EnvelopeTM -verkkopalvelun (www.sealedenvelope.com) kautta. Alueen Hovedstadens Apotek toteuttaa allokoinnin piilottamisen peräkkäin numeroiduilla konteilla. Ilmoittautumisen ja interventiotoimeksiannon suorittavat kliiniset tutkijat. Aktiivi- tai lumelääkehoito määräytyy lähtötilanteen arvioinnin jälkeen. Tutkijat vapautetaan tietyn ajan kuluttua jakamisesta, jotta he voivat suunnitella jatkotutkintaohjelman. Sokeuttamisen tehokkuuden arvioimiseksi osallistujilta kysytään, mihin ryhmään he uskoivat kuuluvansa ennen sokeuden poistamista.

Interventio:

Femisepti (CampusPharma) on yksivaiheinen 2. sukupolven yhdistelmähoito, jota suositellaan pienemmän tromboembolisen riskin vuoksi ja se on Tanskan eniten käytetty yhdistelmähoito (www.medstat.dk). Yksi pakkaus sisältää 21 aktiivista pilleriä, jotka sisältävät 150 mikrogrammaa levonorgestreeliä ja 30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia. Yksi pilleri otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan vuorokaudesta (enintään 12 tunnin vaihtelulla) 21 päivän ajan. Normaalisti tätä seuraa 7 päivän tauko pillereiden ottamisesta ennen uuden pillerisyklin aloittamista, mutta monimutkaisuuden vähentämiseksi ja hoitomyöntyvyyden lisäämiseksi ja pillerisyklien ajoituksen lisäämiseksi lisätään 7 päivän ohjelma lumepillereillä, jonka aikana osallistujat kokevat vieroitusverenvuotoa. Plasebopillerihoito kestää 28 päivää päivittäisellä lumelääkepillereillä.

Vaatimustenmukaisuuden arviointi:

Pillerimäärä mitataan jokaisen pillerisyklin yhteydessä, ja plasman estradioli- ja progesteroniarvot mitataan pillerisyklin päivinä 18–28, jotta voidaan havaita poikkeamat, jotka perustuvat ei-suppressoituneisiin endogeenisiin munasarjahormonitasoihin, jotka osoittavat, onko ovulaatio tapahtunut. Jos osallistujilta on jäänyt ottamatta enemmän kuin kaksi pilleriä pillerisyklin aikana tai jos plasman sukupuolisteroidiarvot viittaavat poikkeamiseen pillerisyklin aikana, hoitoa voidaan jatkaa yhdellä tai kahdella pillerisyklillä ennen seurantaa. joidenkin osallistujien interventio voi kestää 4-5 kuukautta.

Tilastollinen analyysisuunnitelma:

Tutkijat käyttävät lineaarisia piileviä muuttujamalleja log-muunnetuista 5-HT4R-sitoutumispotentiaalista arvioidakseen OC-käytön multiplikatiivisen ryhmävaikutuksen (eli 5-HT4R-sitoutumispotentiaalin prosentuaalisen muutoksen lähtötasosta) kiinnostavilla alueilla (neokortex, neostriatum). ja hippokampus) ja vertaa sitä ryhmien välillä. Log-muunnetut sitoutumispotentiaalit säädetään injektoidulle merkkiainemassalle ruumiinpainokiloa kohti. Tutkijat laskevat mallidiagnostiikkaa käyttämällä pistetestejä mallin virheellisten määrittelyjen havaitsemiseksi ja lisäävät parametreja, kunnes virheitä ei voida havaita.

Korrelaatioanalyysejä käytetään 5-HT4R-sitoutumispotentiaalin muutosten ja toissijaisten tulosmittojen välisen yhteyden tutkimiseen; vaikutuksen ja seksuaalisen halun pisteet, palkitse fMRI BOLD -signaalit ja verbaaliset muistisuoritukset. Välitysanalyysi suoritetaan OC:n aiheuttamien 5-HT4R-sitoutumispotentiaalin muutosten ja kortisolin heräämisvasteen (CAR) välisen suhteen testaamiseksi.

Lisäksi tutkivassa lähestymistavassa tutkijat suorittavat yhdistettyjä analyysejä lähtötilanteen tiedoista (sekä OC- että lumeryhmästä) ja mahdolliset yhteydet lähtötilanteen kuvantamistulosten ja käyttäytymistulosten välillä suoritetaan. Myös kuukautiskierron vaiheisiin mahdollisesti kohdistuvien psykometristen vaihteluiden analyyseja tehdään.

Näytteen kokolaskenta:

Laskelmat, jotka perustuvat yksilön sisäiseen vaihteluun 5-HT4R:n sitoutumisessa 16 koehenkilöllä skannaus-uudelleenskannauksella, osoittavat, että 20:n ryhmäkoko vaaditaan 8-11 %:n eron havaitsemiseksi 5-HT4R BPND:ssä kiinnostavalla alueella (neostriatum, neokortex) , ja hippokampus) OC- ja plaseboryhmän välillä lähtötasosta seurantaan teholla 0,8 ja merkitsevyystasolla 0,05 (kaksipuolinen). Tämä vastaa vaikutuskokoa, joka näkyy näiden alueiden poikkileikkauslöydössä. Ensisijaisiin analyyseihin otetaan mukaan vain osallistujat, joilla on 5-HT4R-seurantatiedot. Puuttuvista tiedoista ja keskeyttämisestä ilmoitetaan asiaankuuluvissa julkaisuissa. Keskeyttämiset perustietojen kanssa voidaan sisällyttää perustietojen tutkivaan yhdistettyyn analyysiin.

Hypoteesit

Ensisijainen hypoteesi:

1. OC-käyttö vähentää neostriataalista, neokortikaalista ja hippokampuksen 5-HT4R-aivojen sitoutumista lähtötasosta lumelääkkeeseen verrattuna.

   Toissijaiset hypoteesit:

2. OC-käyttö vähentää positiivisen vaikutuksen ja päivittäisen positiivisen vaikutuksen vaihtelua mahdollisesti tavalla, joka riippuu OC-käyttäjien 5-HT4R-sitoutumisen vähenemisen suuruudesta.
3. OC-käyttö aiheuttaa mielialahäiriöitä ja vähentää päivittäistä mielialahäiriöiden vaihtelua mahdollisesti tavalla, joka riippuu 5-HT4R-sitoutumisen vähenemisen suuruudesta OC-käyttäjillä.
4. OC-käyttö vähentää seksuaalista halua ja päivittäistä seksuaalisen halun vaihtelua tavalla, joka riippuu 5-HT4R-sitoutumisen vähenemisen suuruudesta OC-käyttäjien keskuudessa.
5. OC-käyttö vähentää aivopiirin vasteita palkitsemisärsykkeisiin verrattuna lumelääkkeeseen ventraalisessa striatumissa tavalla, joka riippuu 5-HT4R-sitoutumismuutosten suuruudesta.
6. OC-käyttö muuttaa lepotilan toiminnallisia yhteyksiä aivoverkostoihin verrattuna lumelääkkeeseen.
7. OC-käyttö johtaa aivotursoalueen harmaan aineen määrän vähenemiseen.
8. OC-käyttö muuttaa valkoisen aineen eheyttä.
9. OC-käyttö indusoi tasaisen kortisolin heräämisvasteen (CAR) mahdollisesti tavalla, joka riippuu 5-HT4R:n sitoutumisen muutoksen suuruudesta ja/tai aivotursotilavuuden muutoksista lähtötasosta.
10. 5-HT4R-sitoutumisen ja sanallisen muistin suorituskyvyn välinen yhteys riippuu OC-käytön tilasta, joten alempi 5-HT4R-sitoutuminen liittyy huonompaan verbaalisen muistin suorituskykyyn OC-käyttötilassa verrattuna parempaan suorituskykyyn ei-OC-käytössä.
11. OC-käyttö johtaa harhaan tunnetiedon käsittelyssä lumelääkkeeseen verrattuna.
12. OC-käyttö heikentää unen laatua.
13. OC-käyttäjillä estradioli- ja/tai allopregnanolonitasot liittyvät 5-HT4R-tasoon, työmuistin suorituskykyyn, kortisolin dynamiikkaan ja hippokampuksen tilavuuteen.
14. OC-käyttö aiheuttaa muutoksia geenitranskripti- ja/tai DNA-metylaatioprofiileissa lumelääkkeeseen verrattuna.
15. OC-käyttö lisää ahdistusta tavalla, joka riippuu 5-HT4R-sitoutumisen muutoksen suuruudesta.

Eettiset näkökohdat:

• Intervention sivuvaikutukset: Eniten huolestuttavia sivuvaikutuksia ovat tromboemboliset tapahtumat. Tämä riski kasvaa kuitenkin vain noin 1:stä 3:een 10 000 naista kohden käytettäessä 2. sukupolven OC-lääkkeitä, tai jopa vähemmän, koska tromboembolisia riskitekijöitä omaavien ihmisten poissulkeminen johtuu, joten sitä pidetään suhteellisen pienenä riskinä ja hyväksyttävänä. Lisäksi hoidon sokeuttaminen herättää myös eettisen huolen raskauden riskistä; vaikka osallistujat eivät tiedä, ovatko he OC-hoidossa vai eivät, he saattavat käyttäytyä vähemmän varovaisesti raskauden ehkäisemisessä. Tämän ratkaisemiseksi osallistujia informoidaan perusteellisesti suojainten käytöstä yhdynnän aikana ja heille tarjotaan kondomeja ilmaiseksi tutkimusjakson aikana.
• Altistuminen radioaktiivisuudelle PET-skannausten aikana: Kokonaisaltistus ei ylitä 10 mSv:tä, joka vastaa 3 vuoden luonnollista taustasäteilyä Tanskassa, mikä tulee nähdä tämän tutkimuksen tuottaman uuden tiedon valossa.

Tutkimus tehdään Helsingin julistuksen mukaisesti.