Pilleprosjektet - Oral prevensjon og serotonerg hjernesignalering

Bakgrunn:

Mer enn 100 millioner kvinner over hele verden bruker kombinerte orale prevensjonsmidler (OC), det vil si de vanligste typene som kombinerer østrogen og gestagen. Registerbasert epidemiologisk arbeid har nylig vist at det å starte med hormonelle prevensjonsmidler er forbundet med økt risiko for å utvikle en depressiv episode, og tilsynelatende inkluderer dette de alvorligste tilfellene som involverer selvmord. I tillegg har bruk av OC også vært knyttet til redusert seksuell lyst og interesse, et av de vanlige symptomene ved depressiv lidelse. Det er ukjent hvorfor OC kan utløse en depressiv episode, i det minste i en undergruppe av kvinner, eller hvordan denne undergruppen med høy risiko kan identifiseres på forhånd.

OC virker ved å undertrykke den hypotalamus-hypofyse-gonadale hormonaksen, som driver reproduksjonssystemet, noe som resulterer i nedregulerte kjønnshormoner. Slike endringer i sex-steroidmiljø former menneskelig hjernebiologi og funksjon, inkludert serotonerg nevrotransmisjon, som er nøkkelen til å opprettholde mental helse, inkludert regulering av seksuell lyst. Foreløpige og uavhengige data fra Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) database, tyder sterkt på at friske kvinner som bruker OC er forskjellige når det gjelder serotonerg hjernearkitektur. Spesielt ved bruk av en potensiell markør for hjernens serotonerg funksjon, har etterforskerne i en tverrsnittsstudie vist at OC-brukere viser lavere serotonin 4-reseptor (5-HT4R) hjernebinding i forhold til ikke-brukere. Denne forskjellen er bemerkelsesverdig stor og sammenlignbar med det man ser hos deprimerte individer sammenlignet med hos friske kontroller og med effektene fremprovosert av farmakologiske verktøy som tradisjonelle antidepressiva (SSRI). 5-HT4R er relevant i sammenheng med depresjon, siden gnagerarbeid peker på en hurtigvirkende antidepressiv og angstdempende effekt av 5-HT4R-stimulering, og spesielt er 5-HT4R-aktivering implisert i atferdsmessige og nevrogene effekter av SSRI. Derfor vil en redusert 5HT4R agonismekapasitet hos OC-brukere gi en plausibel forklaring på hvorfor OC-bruk kan provosere depressive symptomer.

Den første tverrsnittsobservasjonen av en forskjell i 5-HT4R-binding mellom OC-brukere og ikke-brukere garanterer replikering og validering i et uavhengig datasett og i et studiedesign der kausalitet kan utledes. Med denne studien bruker etterforskerne longitudinell studiedesign for å avgjøre om bruk av OC versus placebo forårsaker endringer i 5-HT4R hjernebinding og om slike endringer kartlegger relevante signaturer av hjernefunksjoner og mentale tilstander, inkludert seksuell lyst. Etterforskerne forventer at dette arbeidet vil øke forståelsen av hvordan endringer i kjønnshormonmiljøet øker følsomheten for manifeste depressive episoder og ideelt sett gir nye forebyggende og terapeutiske muligheter.

Studere design:

Etterforskerne vil gjennomføre en enkeltblind randomisert placebokontrollert studie med et 3-måneders intervensjonsparadigme av enten OC eller placebo. Etterforskerne vil inkludere opptil 50 friske kvinner (inntil 20 kvinner har fullført i hver arm) i alderen 18-22 år. Deltakerne vil bli tildelt en 2. generasjons OC (Femicept) eller placebo i tre pillesykluser på 28 dager. Deltakerne vil gjennomgå et undersøkelsesprogram ved baseline (før behandlingstildeling) og ved oppfølging (på et spesifikt tidspunkt i den tredje pillesyklusen avhengig av behandlingsarmen). Programmene består av 11C-SB207145 PET og MR/fMRI skanning av hjernen, nevropsykologisk testing, innsamling av blod- og spyttprøver, utfylling av spørreskjemaer vedrørende ulike egenskaps- og tilstandsrelaterte tiltak inkludert en måned ved baseline og oppfølging av daglig. spørreskjemaer som måler psykometri av humør/påvirkning, seksuell lyst og søvnkvalitet. Deltakerne vil bli bedt om å kontakte oss på e-post hver gang de har sin første syklusdag, dvs. første dag med blødning, under studien, som vil bli brukt til å estimere menstruasjonssyklusfaser.

Randomisering:

Deltakerne vil bli randomisert i tilfeldige blokkstørrelser til enten Femicept eller placebo. Randomiseringen vil bli utført av en administrativ medarbeider ved Neurobiology Research Unit (Rigshospitalet, Danmark), som ellers ikke vil være involvert i studien eller påmeldingen. Sekvensgenereringen vil bli opprettet via nettjenesten, Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek vil gjennomføre tildelingsskjul ved sekvensielt nummererte containere. Påmelding og intervensjonsoppdrag vil bli utført av de kliniske etterforskerne. Tildelingen til aktiv eller placebobehandling vil skje etter baseline-vurderingen. Etterforskerne vil bli avblind etter en viss tid etter tildeling slik at de vil kunne planlegge det oppfølgende undersøkelsesprogrammet. For å evaluere effektiviteten av blinding, vil deltakerne bli spurt om hvilken gruppe de trodde de tilhørte før de ble fjernet.

Innblanding:

Femicept (CampusPharma) er en monofasisk 2. generasjons kombinert OC, den anbefalte typen kombinert OC på grunn av lavere tromboembolisk risiko, og det er den mest brukte kombinerte OC i Danmark (www.medstat.dk). En pakke består av 21 aktive piller som inneholder 150 mikrogram levonorgestrel og 30 mikrogram etinyløstradiol. En pille tas hver dag omtrent på samme tid på dagen (med ikke mer enn 12 timers variasjon) i 21 dager. Normalt vil dette bli etterfulgt av 7 dager fri fra p-piller før man starter på en ny pillesyklus, men for å redusere kompleksiteten og for å øke etterlevelsen og tidspunktet for p-pillesyklusene, vil et 7-dagers regime med placebo-piller bli lagt til. deltakerne vil oppleve abstinensblødninger. Behandlingen med placebo-pillesyklusen utgjør 28 dager med en daglig placebo-pille.

Evaluering av samsvar:

Pilletelling vil bli utført ved hver pillesyklus, og plasma østradiol og progesteron vil bli målt i løpet av pillesyklus dag 18-28 for å fange opp manglende overholdelse basert på ikke-undertrykte endogene ovariehormonnivåer som indikerer om eggløsning hadde funnet sted. Hvis deltakerne har gått glipp av mer enn to piller i løpet av en pillesyklus eller hvis plasmanivåer av sexsteroider indikerer manglende etterlevelse under en pillesyklus, er det tillatt å utvide behandlingen med en eller to flere pillesykluser før oppfølging, derfor for noen deltakere kan intervensjonen vare i 4-5 måneder.

Statistisk analyseplan:

Forskerne vil bruke lineære latente variable modeller på log-transformerte 5-HT4R-bindingspotensialer for å estimere den multiplikative gruppeeffekten av OC-bruk (dvs. prosentvis endring fra baseline i 5-HT4R-bindingspotensialer) i områdene av interesse (neocortex, neostriatum) , og hippocampus) og sammenligne det mellom gruppene. De log-transformerte bindingspotensialene vil bli justert for den injiserte tracermassen per kg kroppsvekt. Etterforskerne vil beregne modelldiagnostikk ved å bruke scoretester for å oppdage modellfeilspesifikasjoner og legge til parametere til ingen feilspesifikasjoner kan oppdages.

Korrelasjonsanalyser vil bli brukt for å undersøke sammenhengen mellom endringer i 5-HT4R-bindingspotensialer og sekundære utfallsmål; score for affekt og seksuell lyst, belønning fMRI BOLD-signaler og verbale minneprestasjoner. Medieringsanalyse vil bli utført for å teste forholdet mellom OC-induserte endringer i 5-HT4R-bindingspotensialet og kortisoloppvåkningsresponsen (CAR).

Videre, i en utforskende tilnærming, vil etterforskerne gjennomføre sammenslåtte analyser av baseline-data (både OC- og placebogruppe) og potensiell kobling mellom baseline-avbildningsresultater og atferdsresultater vil bli utført. Det vil også bli utført analyser av psykometriske variasjoner som potensielt kan kartlegges på menstruasjonssyklusfaser.

Eksempelstørrelsesberegning:

Beregninger basert på intra-individuell variasjon av 5-HT4R-bindingen på 16 forsøkspersoner med skanning-rescan viser at en gruppestørrelse på 20 er nødvendig for å oppdage 8-11 % forskjell i 5-HT4R BPND i området av interesse (neostriatum, neocortex) , og hippocampus) mellom OC- og placebogruppen fra baseline til oppfølging med en styrke på 0,8 og et signifikansnivå på 0,05 (tosidig). Dette tilsvarer effektstørrelsen sett i tverrsnittsfunnet for disse regionene. For primæranalysene vil kun deltakere med 5-HT4R oppfølgingsdata inkluderes. Manglende data samt frafall vil bli rapportert i de aktuelle publikasjonene. Frafall med grunnlinjedata kan inkluderes i de eksplorative samlede analysene av grunnlinjedataene.

Hypoteser

Primær hypotese:

1. OC-bruk reduserer neostriatal, neocortical og hippocampal 5-HT4R hjernebinding fra baseline i forhold til placebo.

   Sekundære hypoteser:

2. OC-bruk induserer en reduksjon i positiv påvirkning og variasjon av positiv påvirkning fra dag til dag, muligens på en måte avhengig av størrelsen på 5-HT4R-bindingsreduksjonen hos OC-brukere.
3. OC-bruk induserer humørforstyrrelser og reduserer daglig humørforstyrrelser, muligens på en måte avhengig av størrelsen på 5-HT4R-bindingsreduksjonen hos OC-brukere.
4. OC-bruk induserer en reduksjon i seksuell lyst og variasjon i seksuell lyst fra dag til dag på en måte avhengig av størrelsen på 5-HT4R-bindingsreduksjonen hos OC-brukere.
5. OC-bruk reduserer hjernekretsresponser på belønningsstimuli sammenlignet med placebo i ventral striatum på en måte avhengig av størrelsen på 5-HT4R-bindingsendringer.
6. OC-bruk endrer hviletilstand funksjonelle tilkoblinger hjernenettverk sammenlignet med placebo.
7. Bruk av OC resulterer i reduserte gråstoffvolumer i hippocampus.
8. Bruk av OC endrer integriteten av hvit substans.
9. OC-bruk induserer en avstumpet kortisoloppvåkningsrespons (CAR) muligens på en måte avhengig av størrelsen på endringen i 5-HT4R-binding og/eller endringer i hippocampusvolum fra baseline.
10. Assosiasjonen mellom 5-HT4R-binding og verbal minneytelse er avhengig av OC-bruksstatus, slik at lavere 5-HT4R-binding er assosiert med dårligere verbal minneytelse i OC-brukstilstanden i motsetning til bedre ytelse i ikke-OC-brukstilstand.
11. Bruk av OC resulterer i en skjevhet i behandlingen av emosjonell informasjon sammenlignet med placebo.
12. OC-bruk reduserer søvnkvaliteten.
13. Innen OC-brukere er østradiol- og/eller allopregnanolonnivåene assosiert med 5-HT4R-nivået, arbeidsminneytelse, kortisoldynamikk og hippocampusvolum.
14. Bruk av OC induserer endringer i gentranskript og/eller DNA-metyleringsprofiler sammenlignet med placebo.
15. Bruk av OC øker angsten på en måte avhengig av størrelsen på endringen i 5-HT4R-binding.

Etiske vurderinger:

• Bivirkninger av intervensjonen: Bivirkningen av mest bekymring er tromboemboliske hendelser. Imidlertid økes denne risikoen bare fra ca. 1 til 3 per 10.000 kvinner ved bruk av 2. generasjons p-piller, eller enda mindre på grunn av utelukkelse av de med tromboemboliske risikofaktorer, og anses derfor som en relativt liten risiko og akseptabel. Blindingen av behandlingen reiser også en etisk bekymring angående risikoen for graviditet; selv om deltakerne er uvitende om de er på OCs eller ikke, kan de oppføre seg mindre forsiktig med hensyn til å forhindre graviditet. For å løse dette vil deltakerne bli grundig informert om å bruke beskyttelse under samleie og vil bli tilbudt kondomer gratis i studieperioden.
• Eksponering for radioaktivitet under PET-skanningene: Den totale eksponeringen vil ikke overstige 10 mSv tilsvarende 3 år med naturlig bakgrunnsstråling i Danmark, noe som bør ses i lys av den nye kunnskapen denne studien kan generere.

Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen.