The Pill Project - Anticoncepcional Oral e Sinalização Cerebral Serotonérgica

Fundo:

Mais de 100 milhões de mulheres em todo o mundo usam contraceptivos orais combinados (COs), ou seja, os tipos mais comuns que combinam estrogênio e gestagênio. O trabalho epidemiológico baseado em registros mostrou recentemente que o início do uso de contraceptivos hormonais está associado a um risco aumentado de desenvolver um episódio depressivo e, aparentemente, isso inclui os casos mais graves que envolvem suicídio. Além disso, o uso de ACOs também tem sido associado à redução do desejo e interesse sexual, um dos sintomas comuns no transtorno depressivo. Não se sabe por que os ACOs podem desencadear um episódio depressivo, pelo menos em um subgrupo de mulheres, ou como esse subgrupo de alto risco pode ser identificado antecipadamente.

Os COs agem suprimindo o eixo hormonal hipotálamo-hipófise-gonadal, que impulsiona o sistema reprodutivo, resultando em hormônios sexuais regulados negativamente. Tais mudanças no ambiente de esteróides sexuais moldam a biologia e a função do cérebro humano, incluindo a neurotransmissão serotonérgica, que é fundamental na manutenção da saúde mental, incluindo a regulação do desejo sexual. Dados preliminares e independentes do banco de dados do Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) sugerem fortemente que mulheres saudáveis ​​que usam ACOs diferem em termos de arquitetura cerebral serotoninérgica. Em particular, ao usar um marcador potencial da função serotonérgica do cérebro, os pesquisadores mostraram em um estudo transversal que as usuárias de CO exibem menor ligação cerebral ao receptor de serotonina 4 (5-HT4R) em relação às não usuárias. Essa diferença é notavelmente grande e comparável ao que se observa em indivíduos deprimidos em relação a controles saudáveis ​​e aos efeitos provocados por ferramentas farmacológicas como os antidepressivos tradicionais (ISRS). O 5-HT4R é relevante no contexto da depressão, uma vez que o trabalho com roedores aponta para um efeito antidepressivo e ansiolítico de ação rápida da estimulação do 5-HT4R e também, notavelmente, a ativação do 5-HT4R está implicada nos efeitos comportamentais e neurogênicos da SSRIs. Portanto, uma capacidade reduzida de agonismo de 5HT4R em usuárias de CO oferece uma explicação plausível de por que o uso de CO pode provocar sintomas depressivos.

A observação transversal inicial de uma diferença na ligação de 5-HT4R entre usuárias e não usuárias de CO garante replicação e validação em um conjunto de dados independente e em um desenho de estudo onde a causalidade pode ser inferida. Com este estudo, os investigadores aplicam um desenho de estudo longitudinal para determinar se o uso de OC versus placebo causa alterações na ligação cerebral do 5-HT4R e se tais alterações mapeiam assinaturas relevantes de funções cerebrais e estados mentais, incluindo desejo sexual. Os investigadores antecipam que este trabalho irá avançar substancialmente a compreensão de como as mudanças no ambiente de hormônios sexuais aumentam a suscetibilidade para episódios depressivos manifestos e, idealmente, fornecem novas oportunidades preventivas e terapêuticas.

Design de estudo:

Os investigadores conduzirão um estudo controlado por placebo randomizado simples-cego com um paradigma de intervenção de 3 meses de CO ou placebo. Os investigadores incluirão até 50 mulheres saudáveis ​​(até que 20 mulheres tenham concluído em cada braço) de 18 a 22 anos de idade. As participantes serão alocadas para receber um ACO de 2ª geração (Femicept) ou placebo por três ciclos de pílula de 28 dias. Os participantes serão submetidos a um programa de investigação no início (antes da alocação do tratamento) e no acompanhamento (em um momento específico no terceiro ciclo de pílula dependente do braço de tratamento). Os programas consistem em 11C-SB207145 PET e ressonância magnética/fMRI do cérebro, testes neuropsicológicos, coleta de amostras de sangue e saliva, preenchimento de questionários sobre várias medidas relacionadas a características e estados, incluindo um mês na linha de base e acompanhamento diário questionários medindo psicometria de humor/afeto, desejo sexual e qualidade do sono. As participantes serão instruídas a entrar em contato conosco por e-mail toda vez que tiverem o primeiro dia do ciclo, ou seja, primeiro dia de sangramento, durante o estudo, que será usado para estimar as fases do ciclo menstrual.

Randomization:

Os participantes serão randomizados em tamanhos de blocos aleatórios para Femicept ou placebo. A randomização será realizada por um funcionário administrativo da Unidade de Pesquisa em Neurobiologia (Rigshospitalet, Dinamarca), que não estará envolvido no estudo ou inscrição. A geração da sequência será criada por meio do serviço online Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek realizará ocultação de alocação por contêineres numerados sequencialmente. A inscrição e a designação da intervenção serão realizadas pelos investigadores clínicos. A atribuição ao tratamento ativo ou placebo acontecerá após a avaliação inicial. Os investigadores serão revelados após um certo tempo após a alocação, para que possam planejar o programa de investigação de acompanhamento. Para avaliar a eficácia do cegamento, os participantes serão questionados a qual grupo eles acreditavam pertencer antes do cancelamento do cegamento.

Intervenção:

Femicept (CampusPharma) é um CO combinado monofásico de 2ª geração, o tipo de CO combinado recomendado devido ao menor risco tromboembólico e é o CO combinado mais utilizado na Dinamarca (www.medstat.dk). Um pacote consiste em 21 pílulas ativas, contendo 150 microgramas de levonorgestrel e 30 microgramas de etinilestradiol. Um comprimido é tomado todos os dias aproximadamente à mesma hora do dia (com variação não superior a 12 horas) durante 21 dias. Normalmente, isso será seguido por 7 dias sem tomar a pílula antes de iniciar um novo ciclo de pílula, no entanto, para diminuir a complexidade e aumentar a adesão e o tempo dos ciclos de pílula, será adicionado um regime de 7 dias com pílulas de placebo, durante o qual os participantes apresentarão sangramento de abstinência. O tratamento do ciclo da pílula de placebo constitui 28 dias com uma pílula de placebo diária.

Avaliação da conformidade:

A contagem de pílulas será realizada a cada ciclo de pílula e o estradiol e a progesterona plasmáticos serão medidos durante o dia 18-28 do ciclo da pílula para capturar a não adesão com base nos níveis de hormônio ovariano endógeno não suprimidos, indicando se a ovulação ocorreu. Se os participantes esqueceram mais de duas pílulas durante um ciclo de pílula ou se os níveis plasmáticos de esteróides sexuais indicarem não adesão durante um ciclo de pílula, é permitido estender o tratamento com mais um ou dois ciclos de pílula antes do acompanhamento, portanto, para alguns participantes a intervenção pode durar 4-5 meses.

Plano de análise estatística:

Os investigadores usarão modelos de variáveis ​​latentes lineares em potenciais de ligação de 5-HT4R transformados em log para estimar o efeito de grupo multiplicativo do uso de OC (ou seja, a variação percentual da linha de base em potenciais de ligação de 5-HT4R) nas regiões de interesse (neocórtex, neostriatum , e o hipocampo) e compará-lo entre os grupos. Os potenciais de ligação log-transformados serão ajustados para a massa do traçador injetado por kg de peso corporal. Os investigadores calcularão o diagnóstico do modelo usando testes de pontuação para detectar especificações incorretas do modelo e adicionar parâmetros até que nenhuma especificação incorreta possa ser detectada.

Análises de correlação serão usadas para investigar a associação entre alterações nos potenciais de ligação do 5-HT4R e medidas de resultados secundários; pontuações de afeto e desejo sexual, sinais de recompensa fMRI BOLD e desempenhos de memória verbal. A análise de mediação será realizada para testar a relação entre as alterações induzidas por OC no potencial de ligação do 5-HT4R e a resposta de despertar do cortisol (CAR).

Além disso, em uma abordagem exploratória, os investigadores conduzirão análises agrupadas de dados de linha de base (tanto grupo OC quanto placebo) e será realizado o acoplamento potencial entre resultados de imagem de linha de base e resultados comportamentais. Além disso, serão realizadas análises de variações psicométricas potencialmente mapeadas nas fases do ciclo menstrual.

Cálculo do tamanho da amostra:

Cálculos baseados na variabilidade intra-sujeito da ligação de 5-HT4R em 16 indivíduos com varredura-rescan mostram que um tamanho de grupo de 20 é necessário para detectar 8-11% de diferença em 5-HT4R BPND na região de interesse (neostriatum, neocórtex , e hipocampo) entre os grupos OC e placebo desde o início até o acompanhamento com um poder de 0,8 e um nível de significância de 0,05 (bilateral). Isso é equivalente ao tamanho do efeito observado no achado transversal para essas regiões. Para as análises primárias, apenas participantes com dados de acompanhamento de 5-HT4R serão incluídos. Os dados em falta, bem como as desistências, serão relatados nas publicações relevantes. Os desistentes com dados de linha de base podem ser incluídos nas análises agrupadas exploratórias dos dados de linha de base.

hipóteses

Hipótese primária:

1. O uso de CO reduz a ligação cerebral de 5-HT4R neoestriatal, neocortical e hipocampal em relação ao placebo.

   Hipóteses secundárias:

2. O uso de CO induz uma redução no afeto positivo e na variabilidade do afeto positivo do dia a dia, possivelmente de uma maneira dependente da magnitude da diminuição da ligação de 5-HT4R em usuárias de CO.
3. O uso de CO induz perturbação do humor e diminui a variabilidade diária da perturbação do humor, possivelmente de uma maneira dependente da magnitude da diminuição da ligação do 5-HT4R em usuárias de CO.
4. O uso de CO induz uma redução no desejo sexual e na variabilidade do desejo sexual do dia a dia de uma maneira dependente da magnitude da diminuição da ligação de 5-HT4R em usuárias de CO.
5. O uso de OC reduz as respostas do circuito cerebral para recompensar os estímulos em comparação com o placebo no estriado ventral de uma maneira dependente da magnitude das alterações na ligação do 5-HT4R.
6. O uso de OC altera as redes cerebrais de conectividade funcional do estado de repouso em comparação com o placebo.
7. O uso de OC resulta em volumes reduzidos de matéria cinzenta do hipocampo.
8. O uso de CO altera a integridade da substância branca.
9. O uso de CO induz uma resposta de despertar de cortisol atenuada (CAR), possivelmente de uma maneira dependente da magnitude da alteração na ligação de 5-HT4R e/ou alterações no volume do hipocampo desde a linha de base.
10. A associação entre a ligação de 5-HT4R e o desempenho da memória verbal depende do status de uso de OC, de modo que uma ligação mais baixa de 5-HT4R está associada a um pior desempenho de memória verbal no estado de uso de OC em contraste com o melhor desempenho no estado de não uso de OC.
11. O uso de CO resulta em um viés no processamento de informações emocionais em comparação com o placebo.
12. O uso de CO reduz a qualidade do sono.
13. Nas usuárias de CO, os níveis de estradiol e/ou alopregnanolona estão associados ao nível de 5-HT4R, desempenho da memória de trabalho, dinâmica do cortisol e volume do hipocampo.
14. O uso de CO induz alterações no transcrito gênico e/ou nos perfis de metilação do DNA em comparação ao placebo.
15. O uso de CO aumenta a ansiedade de uma maneira dependente da magnitude da mudança na ligação do 5-HT4R.

Considerações éticas:

• Efeitos colaterais da intervenção: O efeito colateral mais preocupante são os eventos tromboembólicos. No entanto, este risco aumenta apenas de cerca de 1 para 3 por 10.000 mulheres quando utilizam ACO de 2ª geração, ou ainda menos devido à exclusão daquelas com fatores de risco tromboembólicos, pelo que é considerado um risco relativamente pequeno e aceitável. Além disso, o mascaramento do tratamento também levanta uma preocupação ética em relação ao risco de gravidez; mesmo que as participantes não saibam se estão usando ACOs ou não, elas podem se comportar com menos cuidado em relação à prevenção da gravidez. Para resolver isso, os participantes serão totalmente informados sobre o uso de proteção durante a relação sexual e serão oferecidos preservativos gratuitamente durante o período do estudo.
• Exposição à radioatividade durante os exames de PET: A exposição total não excederá 10 mSv igual a 3 anos de radiação natural de fundo na Dinamarca, o que deve ser visto à luz dos novos conhecimentos que este estudo pode gerar.

O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki.