Das Pille-Projekt - Orale Kontrazeptiva und serotonerge Gehirnsignale

Hintergrund:

Mehr als 100 Millionen Frauen weltweit verwenden kombinierte orale Kontrazeptiva (OCs), also die häufigsten Arten, die Östrogen und Gestagen kombinieren. Registerbasierte epidemiologische Arbeiten haben kürzlich gezeigt, dass der Beginn einer hormonellen Verhütung mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer depressiven Episode verbunden ist, und dies schließt offenbar die schwersten Fälle mit Suizid ein. Darüber hinaus wurde die Verwendung von OCs auch mit einem verringerten sexuellen Verlangen und Interesse in Verbindung gebracht, einem der häufigsten Symptome bei depressiven Störungen. Es ist nicht bekannt, warum OC zumindest bei einer Untergruppe von Frauen eine depressive Episode auslösen können oder wie diese Untergruppe mit hohem Risiko im Voraus identifiziert werden kann.

OCs wirken durch Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Hormonachse, die das Fortpflanzungssystem antreibt, was zu einer Herunterregulierung der Sexualhormone führt. Solche Veränderungen im Sexsteroid-Milieu prägen die Biologie und Funktion des menschlichen Gehirns, einschließlich der serotonergen Neurotransmission, die der Schlüssel zur Aufrechterhaltung der psychischen Gesundheit ist, einschließlich der Regulierung des sexuellen Verlangens. Vorläufige und unabhängige Daten aus der Datenbank des Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) deuten stark darauf hin, dass sich gesunde Frauen, die OCs verwenden, in Bezug auf die serotonerge Gehirnarchitektur unterscheiden. Insbesondere bei der Verwendung eines potenziellen Markers für die serotonerge Funktion des Gehirns haben die Forscher in einer Querschnittsstudie gezeigt, dass OC-Anwender im Vergleich zu Nicht-Anwendern eine geringere Serotonin-4-Rezeptor (5-HT4R)-Gehirnbindung aufweisen. Dieser Unterschied ist bemerkenswert groß und vergleichbar mit dem, was bei depressiven Personen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen beobachtet wird, und mit den Wirkungen, die durch pharmakologische Mittel wie traditionelle Antidepressiva (SSRI) hervorgerufen werden. Der 5-HT4R ist im Zusammenhang mit Depressionen relevant, da Nagetierarbeiten auf eine schnell wirkende antidepressive und anxiolytische Wirkung der 5-HT4R-Stimulation hinweisen und insbesondere die 5-HT4R-Aktivierung mit verhaltensbezogenen und neurogenen Wirkungen in Verbindung gebracht wird SSRIs. Daher würde eine verringerte 5HT4R-Agonismuskapazität bei OC-Konsumenten eine plausible Erklärung dafür bieten, warum OC-Konsum depressive Symptome hervorrufen kann.

Die anfängliche Querschnittsbeobachtung eines Unterschieds in der 5-HT4R-Bindung zwischen OC-Benutzern und Nicht-Benutzern rechtfertigt die Replikation und Validierung in einem unabhängigen Datensatz und in einem Studiendesign, bei dem eine Kausalität abgeleitet werden kann. Bei dieser Studie wenden die Forscher ein Längsschnittstudiendesign an, um festzustellen, ob die Verwendung von OC im Vergleich zu Placebo Veränderungen in der 5-HT4R-Gehirnbindung verursacht und ob solche Veränderungen auf relevante Signaturen von Gehirnfunktionen und mentalen Zuständen, einschließlich des sexuellen Verlangens, abbilden. Die Forscher gehen davon aus, dass diese Arbeit das Verständnis darüber, wie Veränderungen im Sexualhormonmilieu die Anfälligkeit für manifeste depressive Episoden erhöhen, erheblich verbessern und idealerweise neue präventive und therapeutische Möglichkeiten bieten wird.

Studiendesign:

Die Prüfärzte werden eine einfach verblindete, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit einem 3-monatigen Interventionsparadigma von entweder OC oder Placebo durchführen. Die Ermittler werden bis zu 50 gesunde Frauen (bis 20 Frauen in jedem Arm abgeschlossen haben) im Alter von 18 bis 22 Jahren einschließen. Die Teilnehmer erhalten ein OC der 2. Generation (Femicept) oder ein Placebo für drei Pillenzyklen von 28 Tagen. Die Teilnehmer werden zu Beginn (vor der Behandlungszuteilung) und bei der Nachsorge (zu einem bestimmten Zeitpunkt im dritten Pillenzyklus, abhängig vom Behandlungsarm) einem Untersuchungsprogramm unterzogen. Die Programme bestehen aus 11C-SB207145 PET- und MRT/fMRI-Scan des Gehirns, neuropsychologischen Tests, Entnahme von Blut- und Speichelproben, Ausfüllen von Fragebögen zu verschiedenen merkmals- und zustandsbezogenen Maßnahmen, einschließlich eines Monats zu Studienbeginn und täglicher Nachsorge Fragebögen zur Messung der Psychometrie von Stimmung/Affekt, sexuellem Verlangen und Schlafqualität. Die Teilnehmerinnen werden angewiesen, uns jedes Mal, wenn sie ihren ersten Zyklustag, also den ersten Tag der Blutung, während der Studie haben, per E-Mail zu kontaktieren, was zur Einschätzung der Menstruationszyklusphasen verwendet wird.

Randomisierung:

Die Teilnehmer werden in zufälligen Blockgrößen entweder Femicept oder Placebo zugeteilt. Die Randomisierung wird von einem Verwaltungsmitarbeiter der Neurobiology Research Unit (Rigshospitalet, Dänemark) durchgeführt, der ansonsten nicht an der Studie oder Einschreibung beteiligt ist. Die Sequenzgenerierung wird über den Onlinedienst Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com) erstellt. Region Hovedstadens Apotek führt die Zuordnungsverbergung durch fortlaufend nummerierte Behälter durch. Die Registrierung und Interventionszuweisung erfolgt durch die klinischen Prüfärzte. Die Zuordnung zur aktiven oder Placebo-Behandlung erfolgt nach der Baseline-Beurteilung. Die Ermittler werden nach einer bestimmten Zeit nach der Zuteilung entblindet, damit sie das Folgeuntersuchungsprogramm planen können. Um die Wirksamkeit der Verblindung zu bewerten, werden die Teilnehmer gefragt, zu welcher Gruppe sie ihrer Meinung nach vor der Entblindung gehörten.

Intervention:

Femicept (CampusPharma) ist ein monophasisches kombiniertes OC der 2. Generation, die aufgrund des geringeren thromboembolischen Risikos empfohlene Art von kombiniertem OC und das am häufigsten verwendete kombinierte OC in Dänemark (www.medstat.dk). Eine Packung besteht aus 21 aktiven Pillen, die 150 Mikrogramm Levonorgestrel und 30 Mikrogramm Ethinylestradiol enthalten. Eine Pille wird jeden Tag ungefähr zur gleichen Tageszeit (mit nicht mehr als 12 Stunden Variation) für 21 Tage eingenommen. Normalerweise folgen darauf 7 Tage Pillenpause, bevor mit einem neuen Pillenzyklus begonnen wird. Um jedoch die Komplexität zu verringern und die Compliance und das Timing der Pillenzyklen zu erhöhen, wird ein 7-tägiges Regime mit Placebo-Pillen hinzugefügt, während dessen Bei den Teilnehmern treten Abbruchblutungen auf. Die Placebo-Pillen-Zyklus-Behandlung besteht aus 28 Tagen mit einer täglichen Placebo-Pille.

Bewertung der Einhaltung:

Die Pillenzählung wird bei jedem Pillenzyklus durchgeführt, und Plasmaöstradiol und Progesteron werden während des Pillenzyklus von Tag 18 bis 28 gemessen, um die Nichteinhaltung basierend auf nicht unterdrückten endogenen Eierstockhormonspiegeln zu erfassen, die anzeigen, ob ein Eisprung stattgefunden hat. Wenn die Teilnehmer während eines Pillenzyklus mehr als zwei Pillen ausgelassen haben oder wenn die Plasmaspiegel von Sexualsteroiden während eines Pillenzyklus auf eine Nichteinhaltung hinweisen, ist es zulässig, die Behandlung vor der Nachsorge um ein oder zwei weitere Pillenzyklen zu verlängern, daher z Bei einigen Teilnehmern kann die Intervention 4-5 Monate dauern.

Statistischer Analyseplan:

Die Forscher werden lineare latente Variablenmodelle auf logarithmisch transformierten 5-HT4R-Bindungspotentialen verwenden, um den multiplikativen Gruppeneffekt der OC-Verwendung (d. h. die prozentuale Veränderung der 5-HT4R-Bindungspotentiale gegenüber dem Ausgangswert) in den interessierenden Regionen (Neocortex, Neostriatum , und Hippocampus) und vergleichen Sie es zwischen den Gruppen. Die logarithmisch transformierten Bindungspotentiale werden für die injizierte Tracermasse pro kg Körpergewicht angepasst. Die Ermittler berechnen die Modelldiagnose mithilfe von Score-Tests, um Fehlspezifikationen des Modells zu erkennen, und fügen Parameter hinzu, bis keine Fehlspezifikation mehr festgestellt werden kann.

Korrelationsanalysen werden verwendet, um den Zusammenhang zwischen Änderungen der 5-HT4R-Bindungspotentiale und sekundären Ergebnismaßen zu untersuchen; Werte für Affekte und sexuelles Verlangen, belohnen fMRI BOLD-Signale und verbale Gedächtnisleistung. Eine Mediationsanalyse wird durchgeführt, um die Beziehung zwischen OC-induzierten Änderungen des 5-HT4R-Bindungspotentials und der Cortisol-Erwachungsreaktion (CAR) zu testen.

Darüber hinaus werden die Forscher in einem explorativen Ansatz gepoolte Analysen von Ausgangsdaten (sowohl OC- als auch Placebo-Gruppe) durchführen und es wird eine mögliche Kopplung zwischen Ausgangsbildgebungsergebnissen und Verhaltensergebnissen durchgeführt. Außerdem werden Analysen psychometrischer Variationen durchgeführt, die potenziell auf Menstruationszyklusphasen abgebildet werden können.

Berechnung der Stichprobengröße:

Berechnungen basierend auf der Intra-Subjekt-Variabilität der 5-HT4R-Bindung bei 16 Probanden mit Scan-Rescan zeigen, dass eine Gruppengröße von 20 erforderlich ist, um einen Unterschied von 8–11 % im 5-HT4R-BPND in der interessierenden Region (Neostriatum, Neocortex , und Hippocampus) zwischen OC- und Placebo-Gruppe von Baseline bis Follow-up mit einer Power von 0,8 und einem Signifikanzniveau von 0,05 (zweiseitig). Dies entspricht der Effektgröße, die im Querschnittsbefund für diese Regionen zu sehen ist. Für die primären Analysen werden nur Teilnehmer mit 5-HT4R-Follow-up-Daten eingeschlossen. Fehlende Daten sowie Dropouts werden in den entsprechenden Publikationen gemeldet. Abbrecher mit Ausgangsdaten können in die explorative gepoolte Analyse der Ausgangsdaten einbezogen werden.

Hypothesen

Haupthypothese:

1. Die Verwendung von OC reduziert die neostriatale, neokortikale und hippocampale 5-HT4R-Hirnbindung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo.

   Sekundärhypothesen:

2. Die Verwendung von OC führt zu einer Verringerung des positiven Affekts und der Variabilität des positiven Affekts von Tag zu Tag, möglicherweise in einer Weise, die von der Größenordnung der Abnahme der 5-HT4R-Bindung bei OC-Anwendern abhängt.
3. Die Verwendung von OC führt zu Stimmungsstörungen und einer geringeren Schwankung der Stimmungsstörung von Tag zu Tag, möglicherweise in einer Weise, die von der Größenordnung der Abnahme der 5-HT4R-Bindung bei OC-Anwendern abhängt.
4. Die Verwendung von OC führt zu einer Verringerung des sexuellen Verlangens und der täglichen Variabilität des sexuellen Verlangens in einer Weise, die von der Größenordnung der Abnahme der 5-HT4R-Bindung bei OC-Benutzern abhängt.
5. Die Verwendung von OC reduziert im Vergleich zu Placebo im ventralen Striatum die Reaktionen der Gehirnschaltkreise auf Belohnungsreize in einer Weise, die von der Größe der 5-HT4R-Bindungsänderungen abhängt.
6. Die Verwendung von OC verändert die funktionellen Konnektivitäts-Gehirnnetzwerke im Ruhezustand im Vergleich zu Placebo.
7. Die Verwendung von OC führt zu einem reduzierten Volumen der grauen Substanz des Hippocampus.
8. Die Verwendung von OC verändert die Integrität der weißen Substanz.
9. Die Verwendung von OC induziert eine abgeschwächte Cortisol-Erwachungsreaktion (CAR), möglicherweise in einer Weise, die von der Größe der Änderung der 5-HT4R-Bindung und/oder Änderungen des Hippocampus-Volumens gegenüber dem Ausgangswert abhängt.
10. Die Assoziation zwischen 5-HT4R-Bindung und verbaler Gedächtnisleistung hängt vom OC-Nutzungsstatus ab, sodass eine niedrigere 5-HT4R-Bindung mit einer schlechteren verbalen Gedächtnisleistung im OC-Nutzungszustand verbunden ist, im Gegensatz zu einer besseren Leistung im Nicht-OC-Nutzungszustand.
11. Die Verwendung von OC führt im Vergleich zu Placebo zu einer Verzerrung der Verarbeitung emotionaler Informationen.
12. Die Verwendung von OC reduziert die Schlafqualität.
13. Bei den OC-Anwendern sind die Östradiol- und/oder Allopregnanolonspiegel mit dem 5-HT4R-Spiegel, der Arbeitsgedächtnisleistung, der Cortisoldynamik und dem Volumen des Hippocampus verbunden.
14. Die Verwendung von OC führt im Vergleich zu Placebo zu Veränderungen im Gentranskript- und/oder DNA-Methylierungsprofil.
15. Die Verwendung von OC erhöht die Angst in einer Weise, die vom Ausmaß der Veränderung der 5-HT4R-Bindung abhängt.

Ethische Überlegungen:

• Nebenwirkungen des Eingriffs: Die besorgniserregendste Nebenwirkung sind thromboembolische Ereignisse. Dieses Risiko wird jedoch nur von etwa 1 auf 3 von 10.000 Frauen erhöht, wenn OCs der 2. Generation verwendet werden, oder sogar weniger aufgrund des Ausschlusses von Frauen mit thromboembolischen Risikofaktoren, daher wird es als relativ geringes Risiko angesehen und ist akzeptabel. Darüber hinaus wirft die Verblindung der Behandlung auch ethische Bedenken hinsichtlich des Schwangerschaftsrisikos auf; Auch wenn die Teilnehmer nicht wissen, ob sie OCs einnehmen oder nicht, verhalten sie sich möglicherweise weniger vorsichtig in Bezug auf die Verhinderung einer Schwangerschaft. Um dem entgegenzuwirken, werden die Teilnehmer gründlich darüber informiert, beim Geschlechtsverkehr Schutz zu verwenden, und es werden ihnen während des Studienzeitraums kostenlose Kondome angeboten.
• Exposition gegenüber Radioaktivität während der PET-Scans: Die Gesamtexposition wird 10 mSv nicht überschreiten, was 3 Jahren natürlicher Hintergrundstrahlung in Dänemark entspricht, was im Lichte der neuen Erkenntnisse gesehen werden sollte, die diese Studie generieren kann.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt.