The Pill Project - Anticonceptivo oral y señalización cerebral serotoninérgica

Fondo:

Más de 100 millones de mujeres en todo el mundo usan anticonceptivos orales combinados (AO), es decir, los tipos más comunes que combinan estrógeno y gestágeno. El trabajo epidemiológico basado en registros ha demostrado recientemente que comenzar con anticonceptivos hormonales se asocia con un mayor riesgo de desarrollar un episodio depresivo, y aparentemente esto incluye los casos más graves que involucran suicidio. Además, el uso de anticonceptivos orales también se ha relacionado con un deseo e interés sexual reducidos, uno de los síntomas comunes en el trastorno depresivo. Se desconoce por qué los ACO pueden desencadenar un episodio depresivo, al menos en un subgrupo de mujeres, o cómo se puede identificar de antemano a este subgrupo de alto riesgo.

Los anticonceptivos orales actúan suprimiendo el eje hormonal hipotálamo-pituitario-gonadal, que impulsa el sistema reproductivo, lo que da como resultado una regulación negativa de las hormonas sexuales. Tales cambios en el entorno de los esteroides sexuales dan forma a la biología y función del cerebro humano, incluida la neurotransmisión serotoninérgica, que es clave para mantener la salud mental, incluida la regulación del deseo sexual. Los datos preliminares e independientes de la base de datos del Center for Integrated Molecular Brain Imaging (Cimbi) sugieren fuertemente que las mujeres saludables que usan AO difieren en términos de arquitectura cerebral serotoninérgica. En particular, cuando se usa un marcador potencial de la función serotoninérgica cerebral, los investigadores han demostrado en un estudio transversal que las usuarias de AO muestran una unión cerebral más baja al receptor de serotonina 4 (5-HT4R) en relación con las no usuarias. Esta diferencia es notablemente grande y comparable a lo que se observa en individuos deprimidos en comparación con controles sanos y a los efectos provocados por herramientas farmacológicas como los medicamentos antidepresivos tradicionales (ISRS). El 5-HT4R es relevante en el contexto de la depresión, ya que el trabajo con roedores apunta a un efecto similar a un antidepresivo y ansiolítico de acción rápida de la estimulación con 5-HT4R y también, en particular, la activación de 5-HT4R está implicada en los efectos conductuales y neurogénicos de ISRS. Por lo tanto, una capacidad de agonismo de 5HT4R reducida en usuarios de AO ofrecería una explicación plausible de por qué el uso de AO puede provocar síntomas depresivos.

La observación transversal inicial de una diferencia en la unión de 5-HT4R entre usuarios de AO y no usuarios garantiza la replicación y validación en un conjunto de datos independiente y en un diseño de estudio donde se puede inferir la causalidad. Con este estudio, los investigadores aplican un diseño de estudio longitudinal para determinar si el uso de anticonceptivos orales frente al placebo causa cambios en la unión cerebral de 5-HT4R y si dichos cambios se relacionan con firmas relevantes de funciones cerebrales y estados mentales, incluido el deseo sexual. Los investigadores anticipan que este trabajo avanzará sustancialmente en la comprensión de cómo los cambios en el entorno de las hormonas sexuales aumentan la susceptibilidad a los episodios depresivos manifiestos e, idealmente, brindan nuevas oportunidades preventivas y terapéuticas.

Diseño del estudio:

Los investigadores realizarán un ensayo aleatorizado simple ciego controlado con placebo con un paradigma de intervención de 3 meses de AO o placebo. Los investigadores incluirán hasta 50 mujeres sanas (hasta que hayan completado 20 mujeres en cada brazo) de 18 a 22 años de edad. Los participantes serán asignados para recibir un anticonceptivo oral de segunda generación (Femicept) o un placebo durante tres ciclos de píldoras de 28 días. Los participantes se someterán a un programa de investigación al inicio (antes de la asignación del tratamiento) y en el seguimiento (en un momento específico en el tercer ciclo de píldoras según el brazo de tratamiento). Los programas consisten en 11C-SB207145 PET y MRI/fMRI del cerebro, pruebas neuropsicológicas, recolección de muestras de sangre y saliva, finalización de cuestionarios sobre diversas medidas relacionadas con rasgos y estados, incluido un mes al inicio y seguimiento de cuestionarios que miden la psicometría del estado de ánimo/afecto, el deseo sexual y la calidad del sueño. Se indicará a las participantes que se comuniquen con nosotros por correo electrónico cada vez que tengan el día de su primer ciclo, es decir, el primer día de sangrado, durante el estudio, que se utilizará para estimar las fases del ciclo menstrual.

Aleatorización:

Los participantes serán asignados aleatoriamente en tamaños de bloques aleatorios a Femicept o placebo. La aleatorización la llevará a cabo un miembro del personal administrativo de la Unidad de Investigación de Neurobiología (Rigshospitalet, Dinamarca), que de otro modo no participará en el estudio o la inscripción. La generación de secuencias se creará a través del servicio en línea, Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek ocultará la asignación mediante contenedores numerados secuencialmente. La inscripción y la asignación de la intervención serán realizadas por los investigadores clínicos. La asignación al tratamiento activo o placebo ocurrirá después de la evaluación inicial. Se desbloqueará el cegamiento de los investigadores después de un cierto tiempo después de la asignación para que puedan planificar el programa de investigación de seguimiento. Para evaluar la eficacia del cegamiento, se preguntará a los participantes a qué grupo creían que pertenecían antes del descegamiento.

Intervención:

Femicept (CampusPharma) es un AO combinado monofásico de 2ª generación, el tipo de AO combinado recomendado por el menor riesgo tromboembólico y es el AO combinado más utilizado en Dinamarca (www.medstat.dk). Un paquete consta de 21 píldoras activas que contienen 150 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de etinilestradiol. Se toma una pastilla todos los días aproximadamente a la misma hora del día (con una variación de no más de 12 horas) durante 21 días. Normalmente, esto será seguido por 7 días sin tomar la píldora antes de comenzar un nuevo ciclo de píldoras; sin embargo, para disminuir la complejidad y aumentar el cumplimiento y el tiempo de los ciclos de píldoras, se agregará un régimen de 7 días con píldoras de placebo, durante el cual los participantes experimentarán sangrado por privación. El tratamiento del ciclo de píldoras de placebo constituye 28 días con una píldora de placebo diaria.

Evaluación del cumplimiento:

El conteo de píldoras se realizará en cada ciclo de píldoras y el estradiol y la progesterona en plasma se medirán durante los días 18 a 28 del ciclo de píldoras para detectar el incumplimiento en función de los niveles de hormonas ováricas endógenas no suprimidas que indiquen si se produjo la ovulación. Si los participantes han olvidado más de dos píldoras durante un ciclo de píldoras o si los niveles de esteroides sexuales en plasma indican incumplimiento durante un ciclo de píldoras, se permite extender el tratamiento con uno o dos ciclos de píldoras más antes del seguimiento, por lo tanto, para algunos participantes la intervención puede durar 4-5 meses.

Plan de análisis estadístico:

Los investigadores utilizarán modelos de variables latentes lineales en potenciales de unión de 5-HT4R transformados logarítmicamente para estimar el efecto de grupo multiplicativo del uso de AO (es decir, el cambio porcentual desde el inicio en los potenciales de unión de 5-HT4R) en las regiones de interés (neocorteza, neoestriado , y el hipocampo) y compararlo entre los grupos. Los potenciales de unión transformados logarítmicamente se ajustarán para la masa del trazador inyectado por kg de peso corporal. Los investigadores calcularán los diagnósticos del modelo mediante el uso de pruebas de puntuación para detectar especificaciones erróneas del modelo y agregarán parámetros hasta que no se detecten especificaciones erróneas.

Los análisis de correlación se utilizarán para investigar la asociación entre los cambios en los potenciales de unión de 5-HT4R y las medidas de resultado secundarias; Puntuaciones de afecto y deseo sexual, señales de fMRI BOLD de recompensa y rendimientos de memoria verbal. Se llevará a cabo un análisis de mediación para probar la relación entre los cambios inducidos por OC en el potencial de unión de 5-HT4R y la respuesta de despertar del cortisol (CAR).

Además, en un enfoque exploratorio, los investigadores realizarán análisis agrupados de los datos iniciales (tanto del grupo OC como del placebo) y se realizará un posible acoplamiento entre los resultados de las imágenes iniciales y los resultados conductuales. Además, se realizarán análisis de las variaciones psicométricas que potencialmente se correlacionan con las fases del ciclo menstrual.

Cálculo del tamaño de la muestra:

Los cálculos basados ​​en la variabilidad intrasujeto de la unión de 5-HT4R en 16 sujetos con escaneo-reescaneo muestran que se requiere un tamaño de grupo de 20 para detectar una diferencia del 8-11 % en el 5-HT4R BPND en la región de interés (neoestriado, neocorteza , e hipocampo) entre los grupos OC y placebo desde el inicio hasta el seguimiento con una potencia de 0,8 y un nivel de significancia de 0,05 (bilateral). Esto es equivalente al tamaño del efecto observado en el hallazgo transversal para estas regiones. Para los análisis primarios, solo se incluirán los participantes con datos de seguimiento de 5-HT4R. Los datos faltantes y los abandonos se informarán en las publicaciones pertinentes. Los abandonos con datos de línea de base se pueden incluir en los análisis agrupados exploratorios de los datos de línea de base.

Hipótesis

Hipótesis primaria:

1. El uso de AO reduce la unión cerebral de 5-HT4R neoestriado, neocortical e hipocampal desde el inicio en relación con el placebo.

   Hipótesis secundarias:

2. El uso de AO induce una reducción en el afecto positivo y la variabilidad del afecto positivo día a día, posiblemente de una manera que depende de la magnitud de la disminución de la unión de 5-HT4R en los usuarios de AO.
3. El uso de AO induce alteraciones del estado de ánimo y reduce la variabilidad de las alteraciones del estado de ánimo día a día, posiblemente de una manera que depende de la magnitud de la disminución de la unión de 5-HT4R en los usuarios de AO.
4. El uso de AO induce una reducción en el deseo sexual y la variabilidad del deseo sexual día a día de una manera que depende de la magnitud de la disminución de la unión de 5-HT4R en los usuarios de AO.
5. El uso de OC reduce las respuestas del circuito cerebral a los estímulos de recompensa en comparación con el placebo en el cuerpo estriado ventral de una manera que depende de la magnitud de los cambios de unión de 5-HT4R.
6. El uso de OC cambia el estado de reposo de las redes cerebrales de conectividad funcional en comparación con el placebo.
7. El uso de OC da como resultado volúmenes reducidos de materia gris del hipocampo.
8. El uso de OC cambia la integridad de la materia blanca.
9. El uso de AO induce una respuesta de despertar de cortisol (CAR) atenuada posiblemente de una manera que depende de la magnitud del cambio en la unión de 5-HT4R y/o cambios en el volumen del hipocampo desde el inicio.
10. La asociación entre la unión de 5-HT4R y el rendimiento de la memoria verbal depende del estado de uso de OC, de modo que una unión más baja de 5-HT4R se asocia con un peor rendimiento de la memoria verbal en el estado de uso de OC en contraste con un mejor rendimiento en el estado de no uso de OC.
11. El uso de OC da como resultado un sesgo en el procesamiento de la información emocional en comparación con el placebo.
12. El uso de OC reduce la calidad del sueño.
13. Dentro de las usuarias de AO, los niveles de estradiol y/o alopregnanolona están asociados con el nivel de 5-HT4R, el rendimiento de la memoria de trabajo, la dinámica del cortisol y el volumen del hipocampo.
14. El uso de anticonceptivos orales induce cambios en la transcripción de genes y/o perfiles de metilación del ADN en comparación con el placebo.
15. El uso de AO aumenta la ansiedad de una manera que depende de la magnitud del cambio en la unión de 5-HT4R.

Consideraciones éticas:

• Efectos secundarios de la intervención: El efecto secundario de mayor preocupación son los eventos tromboembólicos. Sin embargo, este riesgo solo aumenta de aproximadamente 1 a 3 por cada 10 000 mujeres cuando se usan anticonceptivos orales de segunda generación, o incluso menos debido a la exclusión de aquellas con factores de riesgo tromboembólico, por lo que se considera un riesgo relativamente pequeño y aceptable. Además, el cegamiento del tratamiento también plantea una preocupación ética con respecto al riesgo de embarazo; aunque las participantes no saben si están tomando anticonceptivos orales o no, pueden comportarse con menos cuidado en lo que respecta a la prevención del embarazo. Para abordar esto, se informará minuciosamente a los participantes sobre el uso de protección durante las relaciones sexuales y se les ofrecerán condones de forma gratuita durante el período de estudio.
• Exposición a la radiactividad durante las exploraciones PET: La exposición total no superará los 10 mSv equivalentes a 3 años de radiación de fondo natural en Dinamarca, lo que debe verse a la luz del nuevo conocimiento que puede generar este estudio.

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.