The Pill Project - Orální antikoncepce a serotonergní mozková signalizace

Pozadí:

Více než 100 milionů žen na celém světě používá kombinovanou perorální antikoncepci (OC), tedy nejběžnější typy, které kombinují estrogen a gestagen. Epidemiologické práce založené na registrech nedávno prokázaly, že zahájení hormonální antikoncepce je spojeno se zvýšeným rizikem rozvoje depresivní epizody, a to zjevně zahrnuje nejtěžší případy, které zahrnují sebevraždu. Kromě toho bylo užívání OC také spojeno se sníženou sexuální touhou a zájmem, což je jeden z běžných příznaků depresivní poruchy. Není známo, proč mohou OK vyvolat depresivní epizodu, alespoň u podskupiny žen, nebo jak lze tuto vysoce rizikovou podskupinu identifikovat předem.

OC působí tak, že potlačují hormonální osu hypotalamus-hypofýza-gonáda, která pohání reprodukční systém, což vede k poklesu pohlavních hormonů. Takové změny v prostředí pohlavních steroidů utvářejí biologii a funkci lidského mozku včetně serotonergní neurotransmise, která je klíčem k udržení duševního zdraví, včetně regulace sexuální touhy. Předběžná a nezávislá data z databáze Centra pro integrované molekulární zobrazování mozku (Cimbi) silně naznačují, že zdravé ženy užívající OC se liší z hlediska serotonergní architektury mozku. Zejména při použití potenciálního markeru serotonergní funkce mozku výzkumníci v průřezové studii prokázali, že uživatelé OC vykazují nižší vazbu na receptor serotoninu 4 (5-HT4R) v mozku ve srovnání s neuživateli. Tento rozdíl je pozoruhodně velký a srovnatelný s tím, co je pozorováno u depresivních jedinců ve srovnání se zdravými kontrolami a s účinky vyvolanými farmakologickými nástroji jako tradiční antidepresiva (SSRI). 5-HT4R je relevantní v kontextu deprese, protože práce na hlodavcích ukazuje na rychle působící antidepresivní a anxiolytický účinek stimulace 5-HT4R a také zejména aktivace 5-HT4R se podílí na behaviorálních a neurogenních účincích SSRI. Snížená kapacita agonismu 5HT4R u uživatelů OC by proto nabídla věrohodné vysvětlení, proč užívání OC může vyvolat příznaky deprese.

Počáteční průřezové pozorování rozdílu ve vazbě 5-HT4R mezi uživateli OC a neuživateli zaručuje replikaci a validaci v nezávislém souboru dat a v designu studie, kde lze odvodit kauzalitu. V této studii vědci aplikují design longitudinální studie, aby určili, zda užívání OC oproti placebu způsobuje změny ve vazbě 5-HT4R na mozek a zda se takové změny mapují na relevantní signatury mozkových funkcí a duševních stavů, včetně sexuální touhy. Vyšetřovatelé předpokládají, že tato práce podstatně posune porozumění tomu, jak změny v prostředí pohlavních hormonů zvyšují náchylnost k manifestním depresivním epizodám a v ideálním případě poskytují nové preventivní a terapeutické příležitosti.

Studovat design:

Vyšetřovatelé provedou jednoduše zaslepenou randomizovanou placebem kontrolovanou studii s 3měsíčním intervenčním paradigmatem buď OC nebo placeba. Vyšetřovatelé budou zahrnovat až 50 zdravých žen (dokud nedokončí 20 žen v každé větvi) ve věku 18-22 let. Účastníci budou rozděleni tak, aby dostávali OC 2. generace (Femicept) nebo placebo po tři cykly pilulek po 28 dnech. Účastníci podstoupí výzkumný program na začátku (před přidělením léčby) a při sledování (v konkrétním čase v cyklu třetí pilulky v závislosti na léčebné větvi). Programy se skládají z 11C-SB207145 PET a MRI/fMRI skenu mozku, neuropsychologického testování, odběru vzorků krve a slin, vyplňování dotazníků týkajících se různých opatření souvisejících s vlastnostmi a stavem, včetně základního měsíce a denního sledování. dotazníky měřící psychometriku nálady/afektu, sexuální touhy a kvality spánku. Účastníci budou instruováni, aby nás kontaktovali e-mailem pokaždé, když budou mít během studie první den cyklu, tedy první den krvácení, který bude použit k odhadu fází menstruačního cyklu.

Randomizace:

Účastníci budou náhodně rozděleni do skupin podle velikosti bloku Femicept nebo placebo. Randomizace bude provedena administrativním pracovníkem na Neurobiology Research Unit (Rigshospitalet, Dánsko), který se jinak nebude podílet na studii ani zápisu. Generování sekvence bude vytvořeno prostřednictvím online služby Sealed EnvelopeTM (www.sealedenvelope.com). Region Hovedstadens Apotek provede alokační skrytí sekvenčně očíslovanými kontejnery. Zařazení a přidělení intervencí provedou kliničtí zkoušející. Přiřazení k aktivní léčbě nebo léčbě placebem proběhne po základním hodnocení. Vyšetřovatelé budou po určité době po přidělení odslepeni, takže budou moci naplánovat navazující vyšetřovací program. Aby bylo možné vyhodnotit účinnost zaslepení, budou účastníci dotázáni, ke které skupině věřili, že patřili před odslepením.

Zásah:

Femicept (CampusPharma) je monofázická kombinovaná OC 2. generace, doporučený typ kombinované OC z důvodu nižšího tromboembolického rizika a je nejpoužívanější kombinovanou OC v Dánsku (www.medstat.dk). Jedno balení se skládá z 21 aktivních pilulek obsahujících 150 mikrogramů levonorgestrelu a 30 mikrogramů ethinylestradiolu. Jedna pilulka se užívá každý den přibližně ve stejnou denní dobu (s odchylkou ne delší než 12 hodin) po dobu 21 dnů. Za normálních okolností bude následovat 7 dní bez pilulky před zahájením nového cyklu pilulek, avšak pro snížení složitosti a zvýšení kompliance a načasování cyklů pilulek bude přidán 7denní režim s pilulkami s placebem, během něhož účastníci zažijí krvácení z vysazení. Cyklus léčby placebem pilulkou představuje 28 dní s denní placebo pilulkou.

Hodnocení souladu:

Počet pilulek bude zjišťován v každém cyklu pilulek a plazmatický estradiol a progesteron budou měřeny během 18. až 28. dne cyklu pilulek, aby se zachytila ​​neshoda na základě nepotlačených hladin endogenních ovariálních hormonů, které indikují, zda došlo k ovulaci. Pokud účastníci vynechali více než dvě pilulky během cyklu pilulek nebo pokud hladiny pohlavních steroidů v plazmě naznačují nedodržování během cyklu pilulek, je povoleno prodloužit léčbu o jeden nebo dva další cykly pilulek před pokračováním, tedy např. u některých účastníků může intervence trvat 4-5 měsíců.

Plán statistické analýzy:

Výzkumníci použijí modely lineárních latentních proměnných na logaritmicky transformovaných vazebných potenciálech 5-HT4R k odhadu multiplikativního skupinového účinku užívání OC (tj. procentuální změny vazebných potenciálů 5-HT4R od výchozí hodnoty) v oblastech zájmu (neokortex, neostriatum a hippocampus) a porovnejte to mezi skupinami. Logaritmicky transformované vazebné potenciály budou upraveny pro množství injikovaného indikátoru na kg tělesné hmotnosti. Vyšetřovatelé budou vypočítat diagnostiku modelu pomocí testů skóre k odhalení chybných specifikací modelu a přidávat parametry, dokud nebude možné žádnou chybnou specifikaci detekovat.

Korelační analýzy budou použity ke zkoumání souvislosti mezi změnami vazebných potenciálů 5-HT4R a sekundárními výslednými mírami; skóre afektu a sexuální touhy, odměňování signálů fMRI BOLD a výkony verbální paměti. Bude provedena mediační analýza, aby se otestoval vztah mezi změnami vazebného potenciálu 5-HT4R vyvolanými OC a probuzením kortizolu (CAR).

Dále, v explorativním přístupu, výzkumníci provedou sdružené analýzy výchozích dat (jak skupina s OC, tak skupina s placebem) a provede se potenciální propojení mezi výsledky základního zobrazení a výsledky chování. Rovněž budou provedeny analýzy psychometrických variací potenciálně mapujících fáze menstruačního cyklu.

Vzorový výpočet velikosti:

Výpočty založené na intraindividuální variabilitě vazby 5-HT4R u 16 subjektů s opakovaným skenováním ukazují, že k detekci 8-11% rozdílu v 5-HT4R BPND v oblasti zájmu (neostriatum, neokortex) je zapotřebí velikost skupiny 20 a hippocampus) mezi skupinou s OC a skupinou s placebem od základní linie do sledování se silou 0,8 a hladinou významnosti 0,05 (oboustranná). To je ekvivalentní velikosti účinku pozorované v průřezovém nálezu pro tyto oblasti. Pro primární analýzy budou zahrnuti pouze účastníci s následnými daty 5-HT4R. Chybějící údaje a také výpadky budou hlášeny v příslušných publikacích. Výpadky s výchozími daty mohou být zahrnuty do průzkumných sdružených analýz výchozích dat.

Hypotézy

Primární hypotéza:

1. Užívání OC snižuje neostriatální, neokortikální a hipokampální mozkovou vazbu 5-HT4R oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem.

   Sekundární hypotézy:

2. Užívání OC vyvolává snížení pozitivního vlivu a každodenní variability pozitivního vlivu pravděpodobně způsobem závislým na velikosti snížení vazby 5-HT4R u uživatelů OC.
3. Užívání OC vyvolává poruchy nálady a nižší každodenní variabilitu poruch nálady, pravděpodobně způsobem závislým na velikosti poklesu vazby 5-HT4R u uživatelů OC.
4. Užívání OC indukuje snížení sexuální touhy a každodenní variabilitu sexuální touhy způsobem závislým na velikosti poklesu vazby 5-HT4R u uživatelů OC.
5. Použití OC snižuje reakce mozkového okruhu na stimuly odměny ve srovnání s placebem ve ventrálním striatu způsobem závislým na velikosti změn vazby 5-HT4R.
6. Použití OC ve srovnání s placebem mění funkční konektivitu mozkových sítí v klidovém stavu.
7. Použití OC má za následek snížení objemu šedé hmoty hippocampu.
8. Použití OC mění integritu bílé hmoty.
9. Užívání OC indukuje otupělou reakci probuzení kortizolu (CAR) pravděpodobně způsobem závislým na velikosti změny ve vazbě 5-HT4R a/nebo změnách objemu hipokampu oproti výchozí hodnotě.
10. Asociace mezi vazbou 5-HT4R a výkonem verbální paměti je závislá na stavu použití OC, takže nižší vazba 5-HT4R je spojena s horším výkonem verbální paměti ve stavu použití OC na rozdíl od lepšího výkonu ve stavu použití bez OC.
11. Užívání OC má za následek zkreslení ve zpracování emocionálních informací ve srovnání s placebem.
12. Použití OC snižuje kvalitu spánku.
13. U uživatelů OC jsou hladiny estradiolu a/nebo alopregnanolonu spojeny s hladinou 5-HT4R, výkonností pracovní paměti, dynamikou kortizolu a objemem hipokampu.
14. Použití OC vyvolává změny v genovém transkriptu a/nebo profilech metylace DNA ve srovnání s placebem.
15. Užívání OC zvyšuje úzkost způsobem závislým na velikosti změny ve vazbě 5-HT4R.

Etická hlediska:

• Nežádoucí účinky intervence: Nejzávažnějším vedlejším účinkem jsou tromboembolické příhody. Toto riziko se však zvyšuje pouze z přibližně 1 na 3 na 10 000 žen při užívání OC 2. generace nebo ještě méně kvůli vyloučení pacientek s tromboembolickými rizikovými faktory, a proto je považováno za relativně malé a přijatelné. Kromě toho zaslepení léčby také vyvolává etické obavy týkající se rizika těhotenství; i když si účastníci neuvědomují, zda užívají nebo neužívají OC, mohou se chovat méně opatrně, pokud jde o prevenci těhotenství. Aby se to vyřešilo, účastníci budou důkladně informováni o používání ochrany během pohlavního styku a během období studia jim budou zdarma nabídnuty kondomy.
• Expozice radioaktivitě během PET skenů: Celková expozice nepřesáhne 10 mSv, což se rovná 3 letům přirozeného radiačního pozadí v Dánsku, což by mělo být viděno ve světle nových poznatků, které tato studie může vytvořit.

Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací.