出産後のPTSDとOUDの併発に対するMDMA

プロトコールの概要 オピオイド使用および心的外傷後ストレス障害を併発している人々に対する出産後 6 ～ 12 か月の MDMA 補助療法

プロトコル IUSOU1:

根拠の紹介

背景と先行研究データ

オピオイド使用障害

オピオイド使用障害は米国で蔓延するレベルに達しており、現在では妊娠中および産後の人々によく見られます.1999年から2014年にかけて、オピオイド使用障害を持つ人々の出産関連の入院は、1,000回の出産入院あたり1.5から6.5へと4倍以上になりました. ニューメキシコ州は、オピオイド使用流行の震源地の 1 つです。 ニューメキシコ州では、2018 年に 1000 人の出生あたり 12.8 人の新生児が新生児オピオイド離脱症候群と診断されました。 オピオイド使用障害 (OUD) の標準治療は、妊娠中に開始された、または受胎時にすでに服用されていたオピオイド使用障害 (MOUD) の薬の使用です。 MOUD は、母体と新生児の転帰を改善するのに効果的ですが、産後の再発が一般的であり、致命的な過剰摂取のリスクが高くなります。 選択基準としてMOUDを使用することにより、研究期間を通じて安定している可能性が高く、再発してMOUDを使用していない個人よりもオピオイド過剰摂取のリスクが低い人々のグループを選択しています.

心的外傷後ストレス障害

心理的トラウマは依存症の一般的な前例であり、トラウマに基づくアプローチは薬物乱用のケアに不可欠です。 小児期の性的虐待とレイプの割合が高いことが、妊娠中および産後の人々の間で心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の割合を高める要因となっています。 PTSD は、深刻な怪我、性的暴力、または生命に対する実際の、または可能性のある脅威につながると認識される出来事にさらされた一部の個人に発生します。 悪夢、フラッシュバック、精神的苦痛、身体的反応などの侵入症状は、トラウマとなる出来事が持続的に再体験されると再発する可能性があり、症状の「引き金」として機能するトラウマ関連の思考、感情、または出来事のリマインダーの回避につながります。 個人の生活は、気分や思考の否定的な変化によって悪影響を受けます。これには、覚醒や反応性の増加などの身体症状が含まれます (例: 過覚醒、驚愕反応の亢進、睡眠障害など）。 PTSD は深刻な障害であり、仕事や人間関係を維持する能力を損なうなど、一般に個人の生活の質に悪影響を及ぼし、薬物使用の増加、うつ病、自殺に関連しています。 症状は、PTSD と診断されるのに十分な強度で少なくとも 1 か月持続する必要がありますが、多くの場合、症状は重度で、何年も続き、治療に抵抗する可能性があります。

PTSD は行動療法または薬物療法で治療できますが、PTSD の治療は周産期物質使用プログラムが提供するサービスに含まれていないことがよくあります。 International Society for Traumatic Stress Studies による 2020 年のガイドラインには、認知処理療法、認知療法、EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing)、長期暴露、および PTSD の成人に対するトラウマに焦点を当てた認知行動療法の使用に関する強力な推奨事項が含まれています。 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) は、症状の軽減にわずかな効果がありますが、PTSD の解決を達成することなく長期間使用されることがよくあります。

MDMA

MDMA (3, 4-メチレンジオキシメタンフェタミン) は、FDA から PTSD の治療のための画期的な薬剤のステータスを受けています。 MDMA は、神経ホルモンの放出に間接的な影響を与えるモノアミン放出剤および再取り込み阻害剤です。 MDMA は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、オキシトシンの放出の増加を含む、古典的な幻覚剤よりも複雑な神経化学的メカニズムを持っています。 5-ヒドロキシトリプタミン受容体 1A (5-HT1a) および 5-ヒドロキシトリプタミン受容体 1B (5-HT1b) 受容体の活性化は、不安感と抑うつ感を軽減し、扁桃体を介した恐怖反応を軽減します。 これらの効果には、共感、感情的な親密さ、思いやりの向上が伴います。 α-2 受容体への影響は、ノルエピネフリンによって緩和される外傷関連の過度の警戒を減らすことにより、心理療法において有益である可能性があります。 母親と乳児の絆を促進するホルモンであるオキシトシンの放出は、共感、「親密さ」の感情を高め、扁桃体で活性化される恐怖活動を減少させると仮定されています.15,16 MDMA 支援療法の神経認知効果は、表現、恐怖、不安に関与する島と扁桃体の活性化を減少させることにより、記憶の再統合と恐怖の消滅を介して媒介されることが提案されています。 MDMAを投与された被験者の機能的磁気共鳴画像MRI研究は、島ネットワーク接続の減少を示し、これがMDMAの効果のメカニズムであるという仮説を支持した.

MDMAの複合的な神経生物学的効果は、防御力と感情的損傷への恐怖を軽減し、コミュニケーションと内省を強化します. また、共感と思いやりを高めることができ、心理療法中のトラウマ処理の成功を高める心理状態を可能にします.MDMAは、Multidisciplinary Association for Psychedelic Studiesが後援する一連のMDMA支援療法の第2相研究で、治療抵抗性PTSDに対する利点を実証しています. 長期 PTSD に対する MDMA 補助療法の 6 つの第 2 相無作為化比較試験のプール分析では、活動群の参加者の多く (54.2%) が、対照群よりも DSM-IV (精神障害の診断マニュアル) PTSD 診断基準を満たしていませんでした。 (22.6%) 2 回の MDMA セッションの後。 過去の比較に基づくと、MDMA は、FDA が承認した 2 つの選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) 薬 (セルトラリンとパロキセチン) よりも効果的であるようです。 MDMA支援療法中のトラウマの処理は、個人の開放性の性格特性を高めることにより、追加の永続的な変化を生み出す可能性があります.

MDMA は、PTSD 症状の解消または改善に続発するオピオイド使用障害、または PTSD とは無関係の経路によって、人々に利益をもたらす可能性があります。 物質使用障害に対する MDMA の使用に関して発表された研究は、以下に説明するアルコール使用障害に関する単一の小規模な研究に限定されていますが 20、古典的な幻覚剤の使用に関する文献が増えています (例: サイロシビンとLSD)。 シロシビンは、タバコおよびアルコール使用障害の治療に有望であり、オピオイドおよびコカイン使用障害について研究されています。 新しいサイケデリックなイボガインは、オピオイド使用障害の特定の治療法として報告されていますが、ランダム化比較試験は行われていません. リゼルグ酸ジエチルアミド (LSD) は、1960 年代と 1970 年代にアルコール使用障害の治療法として広く研究されました。 536 人の被験者を含む 6 つの無作為対照試験のメタ分析では、LSD がアルコールの乱用に有益な効果をもたらすことが示されました (OR、1.96; 95% 信頼区間 (CI)、1.36-2.84; p = 0.0003)。 厳密な前向き試験は不足していますが、物質使用障害に対する植物由来のサイケデリックスの使用には、米国のアルコール使用障害に対するネイティブアメリカン教会のペヨーテと、ペルーとブラジルのコカインおよびその他の物質使用障害に対するアヤワスカが含まれます.

古典的な幻覚剤は、主に 5-HT2A 受容体のレベルで作用し、「自我の解消」と相関する脳のデフォルト モード ネットワークの活動を低下させます。 古典的なサイケデリックスは依存症に効果を示していますが、産後の「エゴの解消」や神秘的な体験を望まないオピオイド使用障害のある産後の人がいます. MDMAにはサイケデリックな効果がありますが、通常は、古典的なサイケデリックのポジティブな効果に関連し、神秘的な経験アンケート（MEQ-30）によって検出される、エゴの解消と「神秘的な経験」の深遠な状態にはつながりません. 物質使用障害に対する MDMA の最初の研究は、アルコール依存症研究におけるブリストル インペリアル MDMA (BIMA) であり、地域ベースのアルコール解毒後の MDMA 治療の実現可能性を示しました。 PTSD の MDMA 治療後のアルコール消費量の追跡調査では、研究登録以降のアルコール消費量が 22 人の参加者 (40.0%) で減少し、17 人の参加者 (30.9%) で同じままで、2 人の参加者 (3.6%) で増加したことが示されました。入学前に。

OUD、PTSD、MDMA

OUD と PTSD は、強く関連する併存疾患です。 これらの状態の間の関連は、オピオイドで「自己治療」される PTSD につながるトラウマ的なライフ イベントによるものである可能性がありますが、オピオイド使用障害を持つ個人のライフスタイルも、トラウマ的な出来事の可能性を高める素因となる可能性があります。 小児期の有害事象の発生率が高い妊婦では、通常、これらのトラウマ的な出来事が OUD の発症に先行します。 ただし、OUD の後に発生するトラウマは、PTSD 症状を悪化させる可能性があります。 ヘロイン依存症の個人を対象としたオーストラリアの研究では、90% が生活史に深刻なトラウマを抱え、40% が PTSD を持っていることが示されました。 一般集団の米国全国併存疾患調査では、PTSD の生涯有病率は 6.8%、過去 1 年間の PTSD 有病率は 3.5% と推定されています。男性の PTSD の生涯有病率は 3.6%、女性は 9.7% でした。 女性の 12 か月の PTSD 有病率は、男性の 1.8% と比較して 5.2% と高い。

人種的トラウマは、ヘイトクライムや職場での嫌がらせなどの人種差別が原因で直接発生する主要なライフイベントが原因で、またはマイクロアグレッションや暗黙の人種的偏見の結果である一連の微妙な生涯の出来事が原因で、PTSD に寄与する可能性があります。 これらのトラウマの原因を特定するために、UConn Racial/Ethnic Stress and Trauma Survey や MDMA セラピストによって使用されている短いバージョンなど、より新しい評価ツールが開発されました。 PTSD に対する MDMA 支援療法への文化に基づいたアプローチには、治療チームの文化的多様性、有色人種のコミュニティへのアウトリーチ、文化的に敏感で適切な音楽やアートワークを含む環境の開発が含まれます。 これには、ほとんどのサイケデリック療法が先住民族のヒーラーの植物医学に根ざしているという感謝の気持ちを伝えることも含まれます。 サイロシビン、ペヨーテ、アヤワスカ) と、植物由来ではない合成サイケデリックを使用するアプローチ (例: MDMA とケタミン) は、これらの土着の慣行からの学習を統合することができます。

母親の PTSD と物質使用障害は、母親と乳児の絆への影響を通じて世代間トラウマ伝達のメカニズムとして提案されています。 母親の愛着が失われると、子供が物質使用障害を発症するリスクが高まります。 妊娠中または産後に母親の PTSD を治療すると、思春期または成人期に乳児が物質使用障害を発症する可能性が理論的に減少する可能性があります。 MDMA は他の集団の PTSD の治療に有効であるように思われるため、産後の OUD 患者における MDMA 支援療法の使用の実現可能性研究は、乳児だけでなく母親にも利益をもたらす大きな可能性を秘めています。 妊娠中または授乳中の MDMA の使用は、安全性データが不足しているため、許容できないレベルの母体および新生児のリスクを示します。したがって、生後 6 か月から 12 か月の PTSD に対して MDMA 支援療法を提供しても、母乳育児が継続しているために除外される人はごくわずかです。

MDMA 実験セッションからのオピオイド使用障害の利益の可能性は、MEQ-30 のより高いスコアと関連付けられていない可能性がありますが、参加者に対する経験の影響を評価できる他の手段があります。 挑戦的な経験アンケートは、セッションからの肯定的な反応の否定的な予測因子である可能性がある恐怖やパラノイアなどの挑戦的な感情の影響を評価するために使用されています.CEQは、挑戦的な経験がどのように解決されたかという問題には対処していません 挑戦的な経験は、神経可塑性と深層学習を増加させる可能性のある「重要な状態」を通じて、潜在的に変容を促進する可能性があります. トランスパーソナル心理学の創始者であり、「LSD サイコセラピー」の著者でもあるスタニスラフ・グロフは、挑戦的なサイケデリック体験は、心理的変容をサポートする上で有益であると感じました.挑戦的な感情や記憶を克服することによって画期的な経験を達成する参加者の能力.PTSDの解決やオピオイド使用障害の寛解の維持などの前向きな変化をサポートする心理的プロセスを理解することは、探索的な目的です.

研究中の適応症:

心的外傷後ストレス障害とオピオイド使用障害の併発

治療の提案と根拠

PTSD と OUD の同時発生率が高いため、これらの人々は、PTSD の第 2 相および第 3 相研究に基づく MDMA 支援療法による PTSD の治療から大きな恩恵を受ける可能性があります。 この集団での MDMA 支援療法の使用は、OUD と母子の愛着に利益をもたらす可能性があります。 この非盲検研究は、産後のオピオイド使用障害のある人々の PTSD の治療に MDMA 支援療法を提供することの実現可能性と安全性を調査するのに役立ちます。 CAPs 5 (PTSD) は主要な結果であり、オピオイド使用のタイムライン フォローバック (TLFB) は二次的結果であり、オピオイド使用障害のその他の評価、母子愛着への影響、社会的つながり、およびその他のメンタルヘルスの結果は探索的です。 .

研究デザイン これは、オピオイド使用障害 (OUD) と心的外傷後ストレスを併発している出産後 6 ～ 12 か月の 15 人を対象に、MDMA 支援療法の安全性と有効性を評価するための単一サイトの非盲検実現可能性研究です。障害（PTSD）。 治療チームは、Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) が提供する MDMA 支援療法のトレーニングを受けます。

最初の投薬セッションでは、参加者は 100 mg MDMA 塩酸 (HCL) (~80 mg MDMA ) の用量を受け取り、続いて追加の 40 mg MDMA HCL (~35 mg MDMA) を最初の用量を受け取ってから 2 時間後に服用します。最初の投与で問題が発生するか、参加者が辞退します。 治療期間中、MDMA は 3 回のオープンラベルの月 1 回の実験セッションで手動療法により投与されます。 この約 12 週間の治療期間の前に、2 回の 3 回の準備セッションが続きます。 治療期間中、各実験セッションの後に、非薬物療法の 3 つの統合セッションが続きます。 2 回目と 3 回目の投薬セッションでは、120 mg MDMA 塩酸 (HCL) (~100 mg MDMA ) を使用し、続いて最初の投与を受けてから 2 時間後に追加の 60 mg MDMA HCL (~50 mg MDMA) を投与します。最初の投与または参加者は辞退します。

参加者ごとに、調査は以下で構成されます。

• スクリーニング期間: 電話スクリーニング、インフォームド コンセント、適格性評価、適格な場合は登録
• 登録確認を伴う準備期間: 減薬、準備セッション、ベースライン評価
• 治療期間: 3 回の月に 1 回の投薬セッションと、関連する統合セッションを 12 週間にわたって行います
• フォローアップ期間と研究の結論:

1か月のプライマリアウトカム訪問は、最後の研究セッションの4週間後（+/- 2週間）に行われます。

• 最後の学習セッションから 6 か月後に、PTSD と OUD の結果の最終評価が行われます。

MDMA の心理療法モデル PTSD および OUD の支援療法

PTSD の MDMA 支援療法のマニュアルでは、共感的なプレゼンスと傾聴に重点を置いた非指示的アプローチを使用しています。 このアプローチは、参加者が自分の内なるヒーリング インテリジェンスを使用して治療を導く、パーソン センタード セラピーです。 この研究では、参加者はMOUD（ブプレノルフィンまたはメタドン）で少なくとも3か月間安定しているオピオイド使用障害を持っています。 この研究では、オピオイド使用障害の治療の開始を導くために、動機付け面接 (MI) 手法を使用します。 MI はまた、共感的な傾聴に根ざした患者中心のアプローチであり、トラウマ中心の治療に入る際の相反する共通の問題に対処することができます。 セラピストは、サイケデリック支援療法で使用されてきた他のアプローチの中でも、アクセプタンス アンド コミットメント セラピー (ACT) 、動機付け強化療法、およびマインドフルネスのツールを使用するアプローチを選択する場合があります。 研究者は、PTSD に対する MDMA 支援療法マニュアルのアプローチに従っています。これにより、マニュアルのガイドライン内で行われている限り、他の治療アプローチの要素を適用することができます。 この研究は、オピオイド使用障害治療の追加要素をマニュアル化しようとはしません。 治験責任医師は、準備および統合セッションの精神療法の状況の記録を保持します。

募集および参加者集団 被験者の募集 ブプレノルフィンを使用する人々は、主にニューメキシコ大学（UNM）のMilagro Perinatal Substance Use Programおよびニューメキシコ州アルバカーキのLovelace Women's HospitalのGRACEプログラムから妊娠中に募集されます。 これらの 2 つのプログラムは、アルバカーキ地域で妊娠中に MOUD のためにブプレノルフィンまたはメタドンを使用しているほぼすべての妊婦をケアします。 Milagro プログラムは、年間約 150 人の妊婦をケアしており、そのうち約 90% (n=120) が MOUD でオピオイド使用障害を患っており、約 60% がメタドン (n=72) と 40% のブプレノルフィン (n=48) を使用しています。 ミラグロ プログラムの人々は、約 90% がヒスパニック系、10% が非ヒスパニック系の白人で、時折ネイティブ アメリカンの女性がいます。 グレース プログラムでは、ブプレノルフィンを使用している妊婦を年間約 25 人対象としています。 アルバカーキの 3 番目の求人サイトは、ニューメキシコ大学 (UNM) の FOCUS プログラムであり、ミラグロと協力して、ミラグロの人々に生まれた乳児や物質使用障害を持つ他の人々に健康な子供と発達のケアを提供します。出産後の人々に継続的なブプレノルフィンを提供します。 この研究の PI である Larry Leeman MD は、Milagro のメディカル ディレクターです。 . この研究への参加は、アルバカーキの北 60 マイルのサンタフェで治療を受けているブプレノルフィンを処方された妊娠中および産後の人々にも提供されます。 研究に関する情報は、サンタフェで出生前ケアを提供する医師に提供されますが、スクリーニングとすべての研究手順は UNM で行われます。 研究チームは、研究に登録する前に、必要なすべての直接の研究訪問のためにアルバカーキまで60マイルのドライブをして戻ってくる潜在的な参加者の意欲と動機を慎重に評価します.

統計分析 主要な結果は、3 回目の投薬来院後 1 か月までの CAPS 5 から合計重症度スコアのベースラインからの変化です。 調査員は、2 つの評価期間に対して対応のある T 検定を実行して、2 つのグループ間で信頼区間が重複しているかどうかを確認します。 研究者はまた、除外基準として OUD を持っていた MAPP1 および MAPP2 コホートと比較して、このコホートの CAPS 5 によって測定された効果の大きさを OUD と比較します。

第 2 の結果は、6 日前の 30 日間と比較した、ベースラインの 30 日間における違法なオピオイド使用の日数の TLFB 評価によって、オピオイド使用に対する PTSD に対する MDMA 支援療法の効果を評価することです。毎月のフォローアップ訪問。 正規分布曲線は予期されないため、ノンパラメトリック Wilcoxon 符号順位検定が使用されます。

探索的結果の場合、研究者は、調査対象のいずれかの測定値に対するパワード スタディのサンプル サイズを決定するために、連続測定値の Hedges g 効果サイズの推定値を収集します。

探索的目的は、母子の絆、愛着、子育てに対するMDMA支援療法の効果を評価することです、赤ちゃんと対話している母親のビデオ評価を取得します。 SFP ビデオは、研究開始前、各 MDMA セッションの後の朝、および研究の完了後に記録されます。 参加者は、OUD および PTSD に対する MDMA-AT の主要な研究への参加に影響を与えることなく、SFP ビデオ評価に参加しないことを決定できます。

3 回目の実験セッションの 4 ～ 8 週間後にすべての参加者に対して行われる構造化インタビューに基づく定性分析が含まれます。 調査員は、妊娠研究の以前のPTSDでこのチームと以前に協力したPhD心理学者である可能性があるUNM社会科学者と協力します。