МДМА при одновременном посттравматическом стрессовом расстройстве и аутизме после родов

Краткий обзор протокола Терапия с использованием МДМА через 6–12 месяцев после родов для людей с сопутствующим употреблением опиоидов и посттравматическими стрессовыми расстройствами

Протокол IUSOU1:

Обоснование Введение

Исходные данные и данные предыдущих исследований

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов, достигло уровня эпидемии в Соединенных Штатах и ​​в настоящее время часто встречается у беременных и родильниц. С 1999 по 2014 год число госпитализаций людей с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, в связи с родами увеличилось более чем в четыре раза с 1,5 до 6,5 на 1000 госпитализаций при родах. Нью-Мексико является одним из эпицентров эпидемии употребления опиоидов. В 2018 году у 12,8 новорожденных на 1000 рождений в Нью-Мексико был диагностирован неонатальный синдром отмены опиоидов. Стандартом лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов (OUD), является использование лекарств от расстройств, связанных с употреблением опиоидов (MOUD), которые либо были начаты во время беременности, либо уже принимались во время зачатия. MOUD эффективен для улучшения материнских и неонатальных исходов, однако послеродовой рецидив является распространенным явлением и сопряжен с повышенным риском фатальной передозировки. Используя MOUD в качестве критерия включения, мы отбираем группу людей, которая имеет больше шансов на стабильность в течение всего периода исследования и более низкий риск передозировки опиоидами, чем люди, которые рецидивируют и не находятся на MOUD.

Пост травматический синдром

Психологическая травма является распространенным предшественником зависимости, и подход, основанный на информации о травмах, является неотъемлемой частью лечения злоупотребления психоактивными веществами. Высокие показатели сексуального насилия и изнасилований в детстве являются факторами, приводящими к высокому уровню посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) среди беременных и родильниц. Посттравматическое стрессовое расстройство возникает у некоторых людей, которые подвергаются событию, которое воспринимается как серьезное ранение, сексуальное насилие или реальная или возможная угроза жизни. Навязчивые симптомы, такие как ночные кошмары, воспоминания, эмоциональный дистресс или физическая реактивность, могут затем повторяться, когда травмирующее событие постоянно переживается повторно, что приводит к избеганию связанных с травмой мыслей, чувств или напоминаний о событиях, которые действуют как «триггеры» симптомов. На жизнь человека отрицательно влияют негативные изменения настроения и мышления, включая соматические симптомы повышенного возбуждения и реактивности (например, повышенная бдительность, повышенная реакция испуга и проблемы со сном). ПТСР — это серьезное расстройство, которое обычно оказывает негативное влияние на качество жизни человека, в том числе ухудшает его способность работать и поддерживать отношения, и оно связано с повышенным употреблением психоактивных веществ, депрессией и самоубийством. Симптомы должны сохраняться в течение как минимум месяца с достаточной интенсивностью, чтобы можно было диагностировать посттравматическое стрессовое расстройство, однако они часто бывают тяжелыми, длятся много лет и могут быть устойчивыми к лечению.

Посттравматическое стрессовое расстройство можно лечить с помощью поведенческой или медикаментозной терапии, однако лечение посттравматического стрессового расстройства часто не включено в услуги, предлагаемые программами перинатального употребления психоактивных веществ. Руководство 2020 года Международного общества исследований травматического стресса включает настоятельные рекомендации по использованию терапии когнитивной обработки, когнитивной терапии, EMDR (десенсибилизация и переработка движениями глаз), длительного воздействия и когнитивно-поведенческой терапии с акцентом на травму для взрослых с посттравматическим стрессовым расстройством. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказывают умеренное влияние на уменьшение симптомов, однако их часто используют в течение длительного времени без достижения разрешения посттравматического стрессового расстройства.

МДМА

МДМА (3,4-метилендиоксиметамфетамин) получил от FDA статус прорывного препарата для лечения посттравматического стресса. МДМА является ингибитором высвобождения моноаминов и ингибитором обратного захвата с косвенным воздействием на высвобождение нейрогормонов. МДМА имеет более сложный нейрохимический механизм, чем классические психоделики, включая повышенное высвобождение серотонина, дофамина, норадреналина и окситоцина. Активация рецепторов 5-гидрокситриптаминового рецептора 1А (5-HT1a) и рецептора 5-гидрокситриптаминового рецептора 1B (5-HT1b) снижает чувство тревоги и депрессии и снижает реакцию страха, опосредованную миндалевидным телом. Эти эффекты сопровождаются повышенной эмпатией, эмоциональной близостью и состраданием. Воздействие на рецептор альфа-2 потенциально полезно в психотерапии за счет снижения повышенной бдительности, связанной с травмой, смягчаемой норэпинефрином. Предполагается, что высвобождение окситоцина, гормона, способствующего привязанности к матери и младенцу, увеличивает эмпатию, чувство «близости» и снижает активность страха, активируемую в миндалевидном теле.15,16 Было высказано предположение, что нейрокогнитивные эффекты терапии с помощью МДМА опосредованы реконсолидацией памяти и угасанием страха за счет снижения активации в островковой доле и миндалевидном теле, которые связаны с выражением, страхом и тревогой. Функциональная магнитно-резонансная томография МРТ-исследование субъектов, которым вводили МДМА, продемонстрировало снижение связности сети островковой доли, что подтверждает гипотезу о том, что это механизм воздействия МДМА.

Комбинированные нейробиологические эффекты МДМА снижают защиту и страх эмоциональной травмы, улучшают общение и самоанализ. И может усилить эмпатию и сострадание, создавая психологическое состояние, которое способствует успешной обработке травмы во время психотерапии. МДМА продемонстрировал пользу при резистентном к лечению посттравматическом стрессовом расстройстве в серии исследований фазы 2 терапии с помощью МДМА, спонсируемых Многопрофильной ассоциацией психоделических исследований. В объединенном анализе шести рандомизированных контролируемых исследований фазы 2 терапии с помощью МДМА при длительном посттравматическом стрессовом расстройстве больше участников в активной группе (54,2%) не соответствовали диагностическим критериям посттравматического стрессового расстройства DSM-IV (Диагностическое руководство по психическим расстройствам), чем в контрольной группе. (22,6%) после двух сеансов МДМА. Основываясь на историческом сравнении, МДМА оказался более эффективным, чем два одобренных FDA селективных ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) (сертралин и пароксетин). Обработка травмы во время терапии с помощью МДМА может вызвать дополнительные длительные изменения за счет повышения открытости личности человека.

МДМА может быть полезен людям с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, вторично по отношению к разрешению или улучшению симптомов посттравматического стрессового расстройства или путем, не зависящим от посттравматического стрессового расстройства. Хотя опубликованные исследования, касающиеся использования МДМА при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, ограничены одним небольшим исследованием, связанным с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, описанным ниже20, растет количество литературы, посвященной использованию классических психоделиков (например, псилоцибин и ЛСД). Псилоцибин показал себя многообещающим в лечении расстройств, связанных с употреблением табака и алкоголя, и в настоящее время изучается при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов и кокаина. Сообщалось о новом психоделическом ибогаине в качестве специфического средства для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, однако рандомизированных контролируемых испытаний не проводилось. Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) широко изучался как средство для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, в 1960-х и 1970-х годах. Метаанализ шести рандомизированных контролируемых испытаний, включающих 536 субъектов, продемонстрировал благотворное влияние ЛСД на злоупотребление алкоголем (ОШ 1,96; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,36–2,84; р = 0,0003). Хотя строгие проспективные испытания отсутствуют, использование психоделиков растительного происхождения для лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, дополнительно включает пейот в церкви коренных американцев для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя в Соединенных Штатах, и аяуаску для лечения кокаина и других расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в Перу и Бразилии.

Классические психоделики работают в основном на уровне рецептора 5-HT2A, где они снижают активность в сети мозга по умолчанию, что коррелирует с «растворением эго». Хотя классические психоделики оказывают положительное влияние на зависимость, существуют послеродовые люди с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, которые могут не желать переживаний «растворения эго» и мистических переживаний в послеродовой период. МДМА обладает психоделическими эффектами, однако обычно не приводит к глубоким состояниям растворения эго и «мистическим переживаниям», которые связаны с положительными эффектами классических психоделиков и обнаруживаются с помощью Опросника мистических переживаний (MEQ-30). Первым исследованием МДМА при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, является Бристольское имперское исследование МДМА при алкоголизме (BIMA), которое продемонстрировало возможность лечения МДМА после детоксикации алкоголя на уровне сообщества. Последующее исследование потребления алкоголя после лечения посттравматического стрессового расстройства МДМА показало, что потребление алкоголя с момента включения в исследование снизилось у 22 участников (40,0%), осталось прежним у 17 участников (30,9%) и увеличилось у 2 участников (3,6%) по сравнению с до поступления на учебу.

OUD, посттравматическое стрессовое расстройство и MDMA

OUD и посттравматическое стрессовое расстройство являются тесно связанными коморбидными расстройствами. Связь между этими состояниями может быть связана с травмирующими жизненными событиями, ведущими к посттравматическому стрессовому расстройству, которые являются «самолечением» с помощью опиоидов, однако образ жизни людей с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, также может предрасполагать к повышенной вероятности травмирующих событий. У беременных с высокой частотой неблагоприятных детских событий именно эти травматические события обычно предшествуют развитию ОУД. Тем не менее, травма, которая возникает после OUD, может усилить симптомы посттравматического стрессового расстройства. Австралийское исследование лиц с героиновой зависимостью показало, что 90% из них имели серьезные травмы в анамнезе, а 40% страдали посттравматическим стрессовым расстройством. Согласно Национальному исследованию коморбидности США среди населения в целом, уровень распространенности посттравматического стрессового расстройства в течение жизни составляет 6,8%, а распространенность посттравматического стрессового расстройства в прошлом году - 3,5%. Распространенность посттравматического стрессового расстройства в течение жизни среди мужчин составляла 3,6%, а среди женщин - 9,7%. Женщины имеют более высокие показатели распространенности посттравматического стрессового расстройства в течение 12 месяцев: 5,2% по сравнению с 1,8% среди мужчин.

Расовая травма может способствовать посттравматическому стрессовому расстройству либо из-за серьезного события в жизни, происходящего непосредственно из-за расизма, включая преступления на почве ненависти или домогательства на рабочем месте, либо из-за ряда более тонких событий на протяжении всей жизни, которые являются результатом микроагрессии и скрытых расовых предубеждений. Для выявления этих источников травм были разработаны новые инструменты оценки, в том числе исследование UConn по расовому / этническому стрессу и травмам, а также краткая версия, которая использовалась терапевтами MDMA. Культурно-информированный подход к терапии посттравматического стрессового расстройства с помощью МДМА включает в себя культурное разнообразие в группе лечения, работу с цветными сообществами и создание обстановки, включающей музыку и произведения искусства, учитывающие культурные особенности и подходящие. Это может включать признание того факта, что большинство психоделических методов лечения уходят своими корнями в растительную медицину местных целителей (например, псилоцибин, пейот и аяуаска) и что подход к использованию синтезированных психоделиков нерастительного происхождения (например, МДМА и кетамин) все еще могут интегрировать знания из этих местных практик.

Материнское посттравматическое стрессовое расстройство и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, были предложены в качестве механизмов передачи травм между поколениями благодаря их влиянию на связь между матерью и младенцем. Нарушение материнской привязанности приводит к повышенному риску развития у ребенка расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ. Лечение посттравматического стрессового расстройства у матери во время беременности или после родов теоретически может снизить вероятность развития у младенца расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, в подростковом или взрослом возрасте. Поскольку МДМА, по-видимому, эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства в других группах населения, технико-экономическое обоснование использования терапии с помощью МДМА у послеродовых людей с OUD имеет большой потенциал для пользы как младенца, так и матери. Использование МДМА во время беременности или во время грудного вскармливания представляет собой неприемлемый уровень риска для матери и новорожденного из-за отсутствия данных о безопасности, однако исследования родильниц в Университете Нью-Мексико показали, что среднее время прекращения грудного вскармливания в этой группе составляло три часа. недель после родов, поэтому предложение терапии посттравматического стрессового расстройства с помощью МДМА в возрасте 6–12 месяцев исключит лишь небольшую часть людей из-за продолжающегося грудного вскармливания.

Хотя вероятность пользы для расстройства, связанного с употреблением опиоидов, от экспериментальных сеансов МДМА может не быть связана с более высокими баллами по MEQ-30, существуют другие инструменты, которые могут оценить влияние опыта на участника. Опросник сложного опыта использовался для оценки воздействия сложных эмоций, таких как страх или паранойя, которые могут быть отрицательным предиктором положительного ответа на сеансы. CEQ не затрагивает вопрос о том, как разрешился сложный опыт. Сложный опыт может потенциально способствовать трансформации через «ключевое состояние», которое может повысить нейропластичность и глубокое обучение. Станислав Гроф, основатель трансперсональной психологии и автор «ЛСД-психотерапии», считал, что сложные психоделические переживания полезны для поддержки психологической трансформации. на способности участника достичь прорывного опыта, преодолев сложные эмоции и воспоминания. Понимание психологических процессов, которые поддерживают положительные изменения, такие как разрешение посттравматического стрессового расстройства или поддержание ремиссии расстройства, связанного с употреблением опиоидов, является исследовательской целью.

Изучаемые показания:

Сопутствующее посттравматическое стрессовое расстройство и расстройство, связанное с употреблением опиоидов

Предложение по лечению и его обоснование

Из-за высокого уровня совпадения посттравматического стрессового расстройства и OUD эти люди могут получить большую пользу от лечения посттравматического стрессового расстройства с помощью терапии с использованием МДМА на основе исследований фазы 2 и 3 для посттравматического стрессового расстройства. Использование терапии с использованием МДМА в этой популяции может быть полезным для их OUD и привязанности матери к ребенку. Это открытое исследование будет посвящено изучению возможности и безопасности применения МДМА-терапии для лечения посттравматического стрессового расстройства у послеродовых людей с расстройством, связанным с употреблением опиоидов. CAPs 5 (ПТСР) является первичным результатом, временная шкала последующего наблюдения (TLFB) для употребления опиоидов является вторичным результатом, а другие оценки расстройства, связанного с употреблением опиоидов, влияния на привязанность матери и ребенка, социальные связи и другие результаты психического здоровья являются исследовательскими. .

Дизайн исследования Это одноцентровое открытое технико-экономическое обоснование для оценки безопасности и эффективности терапии с использованием МДМА у 15 человек в возрасте от шести до двенадцати месяцев после родов с сопутствующим расстройством, связанным с употреблением опиоидов (OUD), и посттравматическим стрессом. расстройство (ПТСР). Команды терапевтов пройдут обучение по терапии с использованием МДМА, проводимой Междисциплинарной ассоциацией психоделических исследований (MAPS).

Для первых сеансов лечения участники получат дозу 100 мг МДМА соляной кислоты (HCL) (~ 80 мг MDMA), а затем дополнительную дозу 40 мг MDMA HCL (~ 35 мг MDMA) через два часа после получения начальной дозы, если не будет переносимости. проблемы возникают с первой дозой или участник отказывается. МДМА вводят в течение периода лечения с помощью мануальной терапии в виде трех открытых ежемесячных экспериментальных сессий. Этому ~12-недельному периоду лечения предшествуют два-три подготовительных сеанса. В период лечения за каждым экспериментальным сеансом следуют три интегративных сеанса немедикаментозной терапии. Второй и третий сеансы лечения могут включать 120 мг МДМА соляной кислоты (HCL) (~ 100 мг MDMA), а затем дополнительную дозу 60 мг MDMA HCL (~ 50 мг MDMA) через два часа после приема начальной дозы, если не возникают проблемы с переносимостью с первая доза или участник отказывается.

Для каждого участника исследование будет состоять из:

• Период проверки: проверка телефона, информированное согласие, оценка соответствия требованиям и зачисление, если они соответствуют требованиям.
• Подготовительный период с подтверждением зачисления: снижение дозы лекарств, подготовительные занятия и базовые оценки
• Период лечения: три ежемесячных сеанса лечения и связанные с ним интегративные сеансы в течение ~ 12 недель.
• Последующий период и заключение исследования:

Визит для оценки основного результата на 1 месяц состоится через 4 недели (+/- 2 недели) после последней учебной сессии.

• Через 6 месяцев после последней учебной сессии будет проведена окончательная оценка исходов посттравматического стрессового расстройства и OUD.

Психотерапевтическая модель терапии МДМА при посттравматическом стрессовом расстройстве и OUD

В руководстве по терапии посттравматического стрессового расстройства с помощью МДМА используется недирективный подход с упором на использование эмпатического присутствия и слушания. Подход представляет собой личностно-ориентированную терапию, при которой участник использует свой собственный внутренний исцеляющий интеллект для руководства своей терапией. В этом исследовании у участников было расстройство, связанное с употреблением опиоидов, которое было стабильным на MOUD (бупренорфин или метадон) в течение как минимум трех месяцев. В исследовании будут использоваться методы мотивационного интервьюирования (МИ), которые помогут начать терапию расстройства, связанного с употреблением опиоидов. МИ также представляет собой подход, ориентированный на пациента, основанный на эмпатическом слушании, и может решить распространенную проблему амбивалентности при переходе к терапии, ориентированной на травму. Терапевты могут выбрать подходы, в которых используются инструменты терапии принятия и приверженности (ACT), терапии повышения мотивации и осознанности среди других подходов, которые использовались в психоделической терапии. Исследователи следуют подходу Руководства по терапии посттравматического стрессового расстройства с использованием МДМА, которое позволяет применять элементы других терапевтических подходов, если они выполняются в соответствии с рекомендациями Руководства. В исследовании не будут предприниматься попытки мануализировать дополнительные элементы терапии расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Исследователи будут вести запись психотерапевтического контекста подготовительных и интеграционных сессий.

Набор участников и популяция участников Набор участников Люди, принимающие бупренорфин, в основном будут набираться во время беременности в рамках программы Milagro по употреблению перинатальных психоактивных веществ в Университете Нью-Мексико (UNM) и программы GRACE в женской больнице Лавлейс в Альбукерке, штат Нью-Мексико. Эти две программы заботятся почти обо всех беременных, принимающих бупренорфин или метадон для MOUD во время беременности в районе Большого Альбукерке. Программа Milagro оказывает помощь примерно 150 беременным в год, из которых около 90% (n=120) имеют расстройство, связанное с употреблением опиоидов, согласно MOUD, и около 60% принимают метадон (n=72) и 40% бупренорфин (n=48). Люди в программе Milagro составляют около 90% латиноамериканцев, 10% белых неиспаноязычных, иногда встречаются индейские женщины. Программа Grace ежегодно заботится о 25 беременных, принимающих бупренорфин. Третьим местом найма в Альбукерке будет программа FOCUS Университета Нью-Мексико (UNM), которая сотрудничает с Milagro, предоставляя здоровую детскую помощь и уход за развитием младенцев, рожденных жителями Milagro, а также других людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и предлагает постоянный бупренорфин людям после родов. PI для этого исследования, Ларри Лиман MD, является медицинским директором Milagro. . Участие в исследовании также будет предложено беременным и родильницам, прописанным бупренорфином, которые получают помощь в Санта-Фе, в шестидесяти милях к северу от Альбукерке. Информация об исследовании будет предоставлена ​​врачам, предлагающим дородовой уход в Санта-Фе, однако скрининг и все процедуры исследования будут проводиться в UNM. Исследовательская группа тщательно оценит готовность и мотивацию потенциального участника совершить 60-мильную поездку в Альбукерке и обратно для всех необходимых личных учебных визитов до включения в исследование.

Статистический анализ. Первичным результатом является изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла тяжести от CAPS 5 до 1 месяца после 3-го посещения врача. Исследователи проведут парные Т-тесты для двух периодов оценки, чтобы увидеть, перекрывается ли доверительный интервал между двумя группами. Исследователи также будут сравнивать размер эффекта, измеренный с помощью CAPS 5, в этой когорте с OUD по сравнению с когортами MAPP1 и MAPP2, для которых OUD использовался в качестве критерия исключения.

Вторичным результатом является оценка влияния терапии посттравматического стрессового расстройства с помощью МДМА на употребление опиоидов путем оценки TLFB количества дней незаконного употребления опиоидов в исходный тридцатидневный период по сравнению с тридцатидневным периодом, предшествующим 6-дневному периоду. месячный контрольный визит. Поскольку нормальная кривая распределения не предполагается, будет использоваться непараметрический знаковый ранговый критерий Уилкоксона.

Для предварительных результатов исследователи будут собирать оценки размера g-эффекта Хеджеса для непрерывных измерений, чтобы определить размер выборки механизированного исследования для любого из изученных показателей.

Исследовательская цель состоит в том, чтобы оценить влияние терапии с помощью МДМА на связь между матерью и ребенком, привязанность и воспитание детей, что измеряется с помощью множества оценок анкет и использования парадигмы неподвижного лица (SFP), хорошо известного объективного измерения связи и привязанности. , чтобы получить видеооценку матери, когда она взаимодействует со своим ребенком. Видео SFP записываются до начала исследования, на следующее утро после каждого сеанса MDMA и после завершения исследования. Участники могут принять решение не участвовать в оценке видео SFP, что не повлияет на их участие в первичном исследовании MDMA-AT для OUD и посттравматического стрессового расстройства.

Качественный анализ будет включен на основе структурированного интервью, которое будет проведено со всеми участниками в течение 4-8 недель после 3-го экспериментального сеанса. Исследователи будут работать с социологом ЕНД, который может быть доктором психологии, который ранее сотрудничал с этой командой в предыдущем посттравматическом стрессовом расстройстве в исследованиях беременности.