MDMA for samtidig forekommende PTSD og OUD efter fødslen

Protokolsynopsis MDMA-assisteret terapi 6 til 12 måneder efter fødslen for personer med samtidig opioidbrug og posttraumatisk stresslidelse

Protokol IUSOU1:

Begrundelse Indledning

Baggrund og tidligere forskningsdata

Opioidbrugsforstyrrelse

Opioidbrugsforstyrrelser har nået epidemiske niveauer i USA og er nu almindelig hos gravide og efter fødslen Fra 1999 til 2014 blev de fødselsrelaterede hospitalsindlæggelser af mennesker med opioidbrugsforstyrrelser mere end firedoblet fra 1,5 til 6,5 pr. 1.000 fødselsindlæggelser. New Mexico er et af epicentrene for opioidbrugepidemien. 12,8 nyfødte per 1000 fødsler i New Mexico blev diagnosticeret med neonatalt opioidabstinenssyndrom i 2018. Standarden for behandling af opioidbrugsforstyrrelser (OUD) er brugen af ​​medicin mod opioidbrugsforstyrrelse (MOUD), der enten blev påbegyndt under graviditeten eller allerede blev taget på tidspunktet for undfangelsen. MOUD er effektivt til at forbedre moderens og neonatale resultater, men tilbagefald efter fødslen er almindeligt og medfører en øget risiko for dødelig overdosis. Ved at have brugen af ​​MOUD som et inklusionskriterium udvælger vi en gruppe mennesker, der har større chance for at være stabile gennem hele undersøgelsesperioden og med lavere risiko for opioidoverdosis end personer, der får tilbagefald og ikke er på MOUD.

Post traumatisk stress syndrom

Psykologiske traumer er en almindelig forløber for afhængighed, og en traume-informeret tilgang er en integreret del af stofmisbrugsbehandling. De høje forekomster af seksuelt misbrug og voldtægt i barndommen er faktorer, der resulterer i høje forekomster af posttraumatisk stresslidelse (PTSD) blandt gravide og personer efter fødslen. PTSD forekommer hos nogle individer, der er udsat for en begivenhed, der opfattes at resultere i alvorlig skade, seksuel vold eller en faktisk eller mulig trussel mod livet. Påtrængende symptomer såsom mareridt, flashbacks, følelsesmæssig nød eller fysisk reaktion kan derefter gentage sig, når den traumatiske hændelse vedvarende genopleves, hvilket fører til undgåelse af traume-relaterede tanker, følelser eller påmindelser om de hændelser, der fungerer som "triggere" af symptomer. Individets liv påvirkes negativt af negative ændringer i humør og tanke, herunder de somatiske symptomer på øget ophidselse og reaktivitet (f.eks. hypervigilance, øget forskrækkelsesreaktion og søvnbesvær). PTSD er en alvorlig lidelse, der almindeligvis har en negativ indvirkning på en persons livskvalitet, herunder svækkelse af deres evne til at arbejde og opretholde relationer, og den er forbundet med øget stofbrug, depression og selvmord. Symptomer skal vedvare i mindst en måned ved tilstrækkelig intensitet for at blive diagnosticeret som PTSD, men de er ofte alvorlige, varer i mange år og kan være resistente over for behandling.

PTSD kan behandles med adfærds- eller medicinbehandlinger, men behandlingerne for PTSD er ofte ikke inkluderet i de tjenester, der tilbydes af perinatale stofbrugsprogrammer. 2020-retningslinjerne fra International Society for Traumatic Stress Studies inkluderer stærke anbefalinger til brugen af ​​kognitiv behandlingsterapi, kognitiv terapi, EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing), langvarig eksponering og kognitiv adfærdsterapi med traumefokus for voksne med PTSD. Selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) har en beskeden effekt på symptomreduktion, men de bruges ofte på længere sigt uden at opnå en løsning af PTSD.

MDMA

MDMA (3,4-Methylenedioxymethamfetamin) har modtaget banebrydende lægemiddelstatus fra FDA til behandling af PTSD. MDMA er en monoaminfrigiver og genoptagelseshæmmer med indirekte virkninger på neurohormonfrigivelse. MDMA har en mere kompleks neurokemisk mekanisme end klassiske psykedelika, der involverer øget frigivelse af serotonin, dopamin, noradrenalin og oxytocin. Aktivering af 5-hydroxytryptamin receptor 1A (5-HT1a) og 5-hydroxytryptamin receptor 1B (5-HT1b) receptorer mindsker følelsen af ​​angst og depression og reducerer amygdala-medieret frygtrespons. Disse effekter er ledsaget af øget empati, følelsesmæssig nærhed og medfølelse. Effekter på alfa-2-receptoren er potentielt gavnlige i psykoterapi ved at reducere traume-associeret hypervigilance mildnet af noradrenalin. Frigivelsen af ​​oxytocin, det hormon, der fremmer spædbørns binding, formodes at øge empatien, følelsen af ​​"nærhed og mindske den frygtaktivitet, der aktiveres i amygdalaen.15,16 De neurokognitive virkninger af MDMA-assisteret terapi er blevet foreslået at blive medieret via hukommelsesrekonsolidering og frygtudryddelse ved at reducere aktivering i insula og amygdala, som er involveret i udtrykket og frygt og angst. En funktionel Magnetic Resonance Imaging MRI-undersøgelse af forsøgspersoner, der fik MDMA, viste et fald i insula-netværksforbindelse, hvilket gav støtte til hypotesen om, at dette er en mekanisme for virkningerne af MDMA.

De kombinerede neurobiologiske effekter af MDMA reducerer forsvar og frygt for følelsesmæssig skade, forbedrer kommunikation og introspektion. Og kan øge empati og medfølelse, hvilket giver mulighed for en psykologisk tilstand, der forbedrer vellykket traumebehandling under psykoterapi. MDMA har vist fordele for behandlingsresistent PTSD i en række fase 2-studier af MDMA-assisteret terapi sponsoreret af Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies. I en samlet analyse af seks fase 2 randomiserede kontrollerede forsøg med MDMA-assisteret terapi for langvarig PTSD, opfyldte flere deltagere i den aktive gruppe (54,2%) ikke DSM-IV (Diagnostic Manual of Mental Disorders) PTSD diagnostiske kriterier end kontrolgruppen (22,6%) efter to MDMA-sessioner. Baseret på historisk sammenligning ser MDMA ud til at være mere effektiv end de to FDA-godkendte selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) medicin (sertralin og paroxetin). Behandlingen af ​​traumer under MDMA-assisteret terapi kan frembringe yderligere varige ændringer ved at øge individets personlighedstræk af åbenhed.

MDMA kan være til gavn for personer, der lider af opioidbrugsforstyrrelser sekundært til at løse eller forbedre PTSD-symptomer eller via en vej uafhængig af PTSD. Selvom publiceret forskning vedrørende brugen af ​​MDMA til stofbrugsforstyrrelser er begrænset til en enkelt lille undersøgelse, der involverer alkoholmisbrug beskrevet nedenfor20, er der en voksende litteratur, der involverer brugen af ​​klassiske psykedelika (f.eks. psilocybin og LSD). Psilocybin har vist sig lovende i behandlingen af ​​tobaks- og alkoholforbrugsforstyrrelser og bliver undersøgt for opioid- og kokainbrugsforstyrrelser. En ny psykedelisk ibogain er blevet rapporteret som en specifik behandling for opioidbrugsforstyrrelser, men der har ikke været nogen randomiserede kontrollerede forsøg. Lysergsyrediethylamid (LSD) blev grundigt undersøgt som en behandling for alkoholmisbrug i 1960'erne og 1970'erne. En meta-analyse af seks randomiserede kontrollerede forsøg med 536 forsøgspersoner viste en gavnlig effekt af LSD på alkoholmisbrug (OR, 1,96; 95 % konfidensinterval (CI), 1,36-2,84; p = 0,0003). Selvom der mangler strenge prospektive forsøg, omfatter brugen af ​​plante-afledte psykedelika til stofmisbrug desuden peyote i den indianske kirke for alkoholmisbrug i USA og Ayahuasca for kokain og andre stofmisbrugsforstyrrelser i Peru og Brasilien.

De klassiske psykedelika virker primært på niveau med 5-HT2A-receptoren, hvor de nedsætter aktiviteten i hjernens standard mode netværk, som er korreleret med "ego-opløsning". Selvom klassiske psykedelika viser fordele for afhængighed, er der postpartum personer med opioidbrugsforstyrrelse, som måske ikke ønsker oplevelserne af "ego-opløsning" og mystisk oplevelse i postpartum-perioden. MDMA har psykedeliske effekter, men det fører normalt ikke til de dybe tilstande af ego-opløsning og "mystiske oplevelser", som er forbundet med de positive virkninger af de klassiske psykedeliske midler og opdaget af Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). Den første undersøgelse af MDMA for en stofmisbrugsforstyrrelse er Bristol Imperial MDMA in Alcoholism Study (BIMA), som viste gennemførligheden af ​​MDMA-behandling efter samfundsbaseret alkoholafgiftning. En opfølgende undersøgelse af alkoholforbrug efter MDMA-behandling for PTSD viste, at alkoholforbruget siden studieindskrivningen faldt blandt 22 deltagere (40,0%), forblev det samme for 17 deltagere (30,9%) og steg for 2 deltagere (3,6%) sammenlignet med til før studieoptagelse.

OUD, PTSD og MDMA

OUD og PTSD er stærkt associerede komorbide lidelser. Forbindelsen mellem disse tilstande kan skyldes traumatiske livsbegivenheder, der fører til PTSD, som er "selvmedicineret" med opioidet, men livsstilen for personer med opioidbrugsforstyrrelse kan også disponere for en øget sandsynlighed for traumatiske hændelser. Hos gravide kvinder med høje forekomster af uønskede hændelser i barndommen er det disse traumatiske hændelser, der normalt går forud for udviklingen af ​​OUD. Traumer, der opstår, efter de har OUD, kan dog intensivere deres PTSD-symptomer. En australsk undersøgelse af personer med heroinafhængighed viste, at 90 % havde alvorlige traumer i livshistorien og 40 % havde PTSD. U.S. National Comorbidity Survey af den generelle befolkning estimerede en livstidsprævalens for PTSD på 6,8 % og den seneste års PTSD-prævalens på 3,5 %. Livstidsprævalensen af ​​PTSD blandt mænd var 3,6 % og blandt kvinder 9,7 %. Kvinder har højere 12 måneders prævalensrater for PTSD på 5,2 % sammenlignet med 1,8 % blandt mænd.

Racestraumer kan bidrage til PTSD enten på grund af en større livsbegivenhed, der opstår direkte på grund af racisme, herunder hadforbrydelser eller chikane på arbejdspladsen, eller på grund af en række mere subtile livslange hændelser, der er resultatet af mikroaggressioner og implicit racemæssig skævhed. For at identificere disse kilder til traumer er der udviklet nyere vurderingsinstrumenter, herunder UConn Racial/Ethnic Stress and Trauma Survey og en kort version, som er blevet brugt af MDMA-terapeuter. En kulturelt informeret tilgang til MDMA-assisteret terapi for PTSD omfatter kulturel mangfoldighed på behandlingsteamet, opsøgende kontakt til farvefællesskaber og udvikling af omgivelser, herunder musik og kunst, der er kulturelt følsomme og passende. Dette kan omfatte at formidle en påskønnelse af, at de fleste psykedeliske terapier har deres rødder i indfødte healers plantemedicin (f.eks. psilocybin, peyote og ayahuasca), og at tilgangen til at bruge syntetiserede psykedelika, der ikke er planteafledte (f.eks. MDMA og ketamin) kan stadig integrere læring fra disse indfødte praksisser.

Maternel PTSD og stofbrugsforstyrrelser er blevet foreslået som mekanismer for intergenerationel traumetransmission gennem deres effekt på moder spædbørns binding. Forstyrrelsen af ​​moderens tilknytning fører til en øget risiko for, at barnet udvikler stofmisbrug. Behandling af maternel PTSD under graviditet eller postpartum har det teoretiske potentiale til at mindske sandsynligheden for, at spædbarnet udvikler en stofmisbrugsforstyrrelse i ungdomsårene eller voksenalderen. Da MDMA ser ud til at være effektiv i behandlingen af ​​PTSD i andre populationer, har en gennemførlighedsundersøgelse af brugen af ​​MDMA-assisteret terapi hos postpartum personer med OUD et stort potentiale til gavn for spædbarnet såvel som moderen. Brug af MDMA under graviditet eller under amning udgør et uacceptabelt niveau af maternel og neonatal risiko på grund af manglen på sikkerhedsdata, men undersøgelser af postpartum personer ved University of New Mexico har vist, at den gennemsnitlige tid for at stoppe amning i denne gruppe var tre uger efter fødslen, ville tilbud om MDMA-assisteret behandling for PTSD i 6-12 måneders alderen derfor kun udelukke en lille del af mennesker på grund af igangværende amning.

Selvom sandsynligheden for fordel for opioidbrugsforstyrrelser fra MDMA-eksperimentelle sessioner muligvis ikke er forbundet med højere score på MEQ-30, er der andre instrumenter, der kan vurdere effekten af ​​oplevelsen på deltageren. Spørgeskemaet til udfordrende oplevelse er blevet brugt til at vurdere virkningerne af udfordrende følelser såsom frygt eller paranoia, som kan være en negativ forudsigelse for en positiv respons fra sessionerne. CEQ behandler ikke spørgsmålet om, hvordan den udfordrende oplevelse blev løst. Udfordrende oplevelser kan potentielt lette transformation gennem en "pivotal tilstand", der kan øge neuroplasticitet og dyb læring. Stanislav Grof, en grundlægger af transpersonlig psykologi og forfatter til "LSD Psychotherapy", mente, at udfordrende psykedeliske oplevelser var til gavn for at understøtte psykologisk transformation. Den nyligt udviklede Emotional Breakthrough Inventory (EBI) blev udviklet til at komplementere MEQ-30 og CEQ og se på deltagerens evne til at opnå en banebrydende oplevelse ved at overvinde udfordrende følelser og minder. At forstå de psykologiske processer, der understøtter positive forandringer, såsom opløsning af PTSD eller opretholdelse af remission for opioidbrugsforstyrrelser er et udforskende mål.

Indikationer, der undersøges:

Samtidig posttraumatisk stresslidelse og opioidbrugerlidelse

Behandlingsforslag og begrundelse

På grund af den høje forekomst af samtidighed af PTSD og OUD kan disse mennesker opleve stor fordel af behandlingen af ​​deres PTSD med MDMA-assisteret terapi baseret på fase 2 og 3 undersøgelserne for PTSD. Brug af MDMA-assisteret terapi i denne population har potentiale til at være til gavn for deres OUD og tilknytningen mellem mor og spædbarn. Denne åben-label undersøgelse vil tjene til at udforske gennemførligheden og sikkerheden ved at tilbyde MDMA-assisteret terapi til behandling af PTSD hos postpartum personer med opioidbrugsforstyrrelse. CAPs 5 (PTSD) er det primære resultat, Timeline Follow-Back (TLFB) for opioidbrug er det sekundære resultat, og andre vurderinger af opioidbrugsforstyrrelser, effekter på moder-spædbarns tilknytning, social sammenhæng og andre mentale sundhedsresultater er undersøgende .

Undersøgelsesdesign Dette er et åbent gennemførlighedsstudie med et enkelt websted til vurdering af sikkerheden og effektiviteten af ​​MDMA-assisteret terapi hos 15 personer, som er mellem seks til tolv måneder efter fødslen med en co-existing opioid use disorder (OUD) og posttraumatisk stress. lidelse (PTSD). Terapiholdene vil have modtaget undervisning i MDMA-assisteret terapi, som tilbydes af Multidisciplinær Forening for Psykedeliske Studier (MAPS).

Til de første medicinsessioner vil deltagerne modtage en dosis på 100 mg MDMA saltsyre (HCL) (~80 mg MDMA), efterfulgt af en supplerende 40 mg MDMA HCL (~35 mg MDMA) dosis to timer efter at have modtaget den indledende dosis, medmindre tolerance der opstår problemer med den første dosis, eller deltageren afslår. MDMA administreres i løbet af behandlingsperioden med manuel terapi i tre åbne månedlige eksperimentelle sessioner. Denne ~12-ugers behandlingsperiode er forudgået af to tre forberedende sessioner. I løbet af behandlingsperioden efterfølges hver forsøgssession af tre integrerede sessioner med ikke-lægemiddelterapi. Den anden og tredje medicinsession kan bruge 120 mg MDMA saltsyre (HCL) (~100 mg MDMA), efterfulgt af en supplerende 60 mg MDMA HCL (~50 mg MDMA) dosis to timer efter modtagelse af den indledende dosis, medmindre der opstår tolerabilitetsproblemer med den første dosis eller deltageren afslår.

For hver deltager vil undersøgelsen bestå af:

• Screeningsperiode: telefonskærm, informeret samtykke, berettigelsesvurdering og tilmelding, hvis berettiget
• Forberedelsesperiode med tilmeldingsbekræftelse: nedtrapning af medicin, forberedende sessioner og baselinevurderinger
• Behandlingsperiode: tre månedlige medicinsessioner og tilhørende integrerede sessioner over ~12 uger
• Opfølgningsperiode og undersøgelseskonklusion:

Det 1-måneders primære udfaldsbesøg vil finde sted 4 uger (+/- 2 uger) efter den sidste studiesession.

• 6 måneder efter den sidste studiegang vil der ske en endelig vurdering af PTSD- og OUD-resultaterne.

Psykoterapeutisk model for MDMA Assisteret terapi for PTSD og OUD

Manualen til MDMA-assisteret terapi af PTSD bruger en ikke-direktiv tilgang med fokus på brug af empatisk nærvær og lytning. Tilgangen er personcentreret terapi, hvor deltageren bruger sin egen indre healende intelligens til at guide sin terapi. I denne undersøgelse har deltagerne en opioidbrugsforstyrrelse, som har været stabil på MOUD (buprenorphin eller metadon) i mindst tre måneder. Undersøgelsen vil bruge motiverende samtaleteknikker (MI) til at guide initieringen af ​​terapien for opioidbrugsforstyrrelser. MI er også en patientcentreret tilgang med rod i empatisk lytning og kan løse det almindelige problem med ambivalens ved at gå ind i en traumecentreret terapi. Terapeuter kan vælge tilgange, der bruger værktøjerne accept and commitment therapy (ACT), motivationsforstærkende terapi og mindfulness blandt andre tilgange, der er blevet brugt med psykedelisk assisterede terapier. Efterforskerne følger tilgangen fra MDMA-assisteret terapimanual for PTSD, som gør det muligt at anvende elementer af andre terapeutiske tilgange, så længe de gøres inden for retningslinjerne i manualen. Undersøgelsen vil ikke forsøge at manualisere de yderligere elementer af opioidbrugsforstyrrelsesterapi. Efterforskerne vil føre en registrering af den psykoterapeutiske kontekst af forberedelses- og integrationssessionerne.

Rekruttering og rekruttering af deltagerpopulation Personer, der bruger buprenorphin, vil primært blive rekrutteret under graviditeten fra Milagro Perinatal Substance Use Program ved University of New Mexico (UNM) og GRACE-programmet på Lovelace Women's Hospital i Albuquerque New Mexico. Disse to programmer tager sig af næsten alle de gravide, der bruger buprenorphin eller metadon til MOUD under graviditeten i det større Albuquerque-området. Milagro-programmet tager sig af ca. 150 gravide om året, hvoraf ca. 90% (n=120) har opioidbrugsforstyrrelser på MOUD og ca. 60% bruger metadon (n=72) og 40% buprenorphin (n=48). Folkene i Milagro-programmet er omkring 90 % latinamerikanske, 10 % ikke-spanske hvide med en lejlighedsvis indianerkvinde. Grace-programmet tager sig af omkring 25 gravide om året, som bruger buprenorphin. Et tredje rekrutteringssted i Albuquerque vil være University of New Mexico (UNM) FOCUS-program, som samarbejder med Milagro ved at yde børne- og udviklingspleje til spædbørn født af folket i Milagro, såvel som andre mennesker med stofmisbrugsforstyrrelser, og tilbyder løbende buprenorphin til personer efter fødslen. PI for denne undersøgelse, Larry Leeman MD, er den medicinske direktør for Milagro. . Deltagelse i undersøgelsen vil også blive tilbudt gravide og personer efter fødslen, der får ordineret buprenorphin, og som modtager pleje i Santa Fe, 60 miles nord for Albuquerque. Oplysninger om undersøgelsen vil blive givet til læger, der tilbyder prænatal pleje i Santa Fe, dog vil screening og alle undersøgelsesprocedurer finde sted på UNM. Forskerholdet vil omhyggeligt vurdere den potentielle deltagers vilje og motivation til at tage den 60-mile køretur til Albuquerque og tilbage for alle nødvendige personlige studiebesøg forud for tilmelding til undersøgelsen.

Statistisk analyse Det primære resultat er ændringen fra baseline i Total Severity Score fra CAPS 5 til 1 måned efter det 3. medicinbesøg. Efterforskerne vil udføre parrede T-tests for de to vurderingsperioder for at se, om konfidensintervallet overlapper mellem de to grupper. Efterforskerne vil også sammenligne effektstørrelsen målt ved CAPS 5 i denne kohorte med OUD sammenlignet med MAPP1 og MAPP2 kohorterne, som havde OUD som eksklusionskriterier.

Det sekundære resultat er at evaluere effekten af ​​MDMA-assisteret behandling for PTSD på opioidbrug ved hjælp af TLFB-vurderingen af ​​antallet af dage med ulovlig opioidbrug i baseline-30-dages-perioden sammenlignet med 30-dages perioden forud for de 6- måneds opfølgningsbesøg. Da der ikke forventes en normal fordelingskurve, vil den ikke-parametriske Wilcoxon signed rank test blive brugt.

For de eksplorative resultater vil efterforskerne indsamle estimater af Hedges g-effektstørrelse for kontinuerlige målinger for at bestemme stikprøvestørrelsen af ​​en drevet undersøgelse for enhver af de undersøgte målinger.

Et undersøgende mål er at evaluere effekten af ​​MDMA-assisteret terapi på moder-spædbarn-binding, tilknytning og forældreskab målt ved flere spørgeskemavurderinger og brug af Still Face Paradigm (SFP), et velkendt, objektivt mål for binding og tilknytning , for at få videovurdering af moderen, mens hun interagerer med sin baby. SFP-videoerne optages før studiestart, om morgenen efter hver MDMA-session og efter afslutning af undersøgelsen. Deltagere kan beslutte ikke at deltage i SFP-videovurderingerne uden at påvirke deres deltagelse i den primære undersøgelse af MDMA-AT til OUD og PTSD.

En kvalitativ analyse vil blive inkluderet baseret på et struktureret interview, der vil finde sted med alle deltagere mellem 4-8 uger efter den 3. eksperimentelle session. Efterforskerne vil arbejde sammen med en UNM-socialforsker, som kan være en ph.d.-psykolog, som tidligere har samarbejdet med dette team i tidligere PTSD i graviditetsforskning.