MDMA for samtidig PTSD og OUD etter fødsel

Protokollsynopsis MDMA-assistert terapi 6 til 12 måneder etter fødsel for personer med samtidig opioidbruk og posttraumatiske stresslidelser

Protokoll IUSOU1:

Begrunnelse Innledning

Bakgrunn og tidligere forskningsdata

Opioidbruksforstyrrelse

Opioidbruksforstyrrelse har nådd epidemiske nivåer i USA og er nå vanlig hos gravide og personer etter fødsel Fra 1999 til 2014 ble de fødselsrelaterte sykehusinnleggelsene av personer med opioidbruksforstyrrelser mer enn firedoblet fra 1,5 til 6,5 per 1000 fødselssykehusinnleggelser. New Mexico er et av episentrene for opioidbrukepidemien. 12,8 nyfødte per 1000 fødsler i New Mexico ble diagnostisert med neonatalt opioidabstinenssyndrom i 2018. Standarden for omsorg for opioidbruksforstyrrelse (OUD) er bruk av medisiner for opioidbruksforstyrrelse (MOUD) som enten ble påbegynt under svangerskapet eller allerede ble tatt på unnfangelsestidspunktet. MOUD er effektivt for å forbedre mors og neonatale resultater, men tilbakefall etter fødsel er vanlig og medfører økt risiko for dødelig overdose. Ved å ha bruk av MOUD som et inklusjonskriterium, velger vi ut for en gruppe mennesker som har større sjanse for å være stabile gjennom hele studieperioden og med lavere risiko for opioidoverdose enn personer som får tilbakefall og ikke er på MOUD.

Posttraumatisk stresslidelse

Psykologiske traumer er en vanlig antecedent til avhengighet, og en traume-informert tilnærming er integrert i rusmisbruk. De høye forekomstene av seksuelle overgrep og voldtekter i barndommen er faktorer som resulterer i høye forekomster av posttraumatisk stresslidelse (PTSD) blant gravide og personer etter fødsel. PTSD forekommer hos enkelte individer som er utsatt for en hendelse som oppfattes å resultere i alvorlig skade, seksuell vold eller en faktisk eller mulig trussel mot livet. Påtrengende symptomer som mareritt, tilbakeblikk, emosjonell nød eller fysisk reaktivitet kan deretter gjenta seg når den traumatiske hendelsen vedvarende gjenoppleves, noe som fører til unngåelse av traumerelaterte tanker, følelser eller påminnelser om hendelsene som fungerer som "triggere" av symptomer. Individets liv påvirkes negativt av negative endringer i humør og tanker, inkludert somatiske symptomer på økt opphisselse og reaktivitet (f. hypervigilance, økt skremselsreaksjon og søvnvansker). PTSD er en alvorlig lidelse som vanligvis har en negativ innvirkning på en persons livskvalitet, inkludert svekket evne til å arbeide og opprettholde relasjoner, og den er assosiert med økt rusbruk, depresjon og selvmord. Symptomer må vedvare i minst en måned ved tilstrekkelig intensitet for å bli diagnostisert som PTSD, men de er ofte alvorlige, varer i mange år og kan være resistente mot behandling.

PTSD kan behandles med atferds- eller medisinbehandlinger, men behandlingene for PTSD er ofte ikke inkludert i tjenestene som tilbys av perinatale rusmiddelprogrammer. 2020-retningslinjene fra International Society for Traumatic Stress Studies inkluderer sterke anbefalinger for bruk av kognitiv prosesseringsterapi, kognitiv terapi, EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing), langvarig eksponering og kognitiv atferdsterapi med traumefokus for voksne med PTSD. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) har en beskjeden effekt på symptomreduksjon, men de brukes ofte over lang tid uten å oppnå en løsning på PTSD.

MDMA

MDMA (3,4-Methylenedioxymethamphetamine) har fått banebrytende medikamentstatus fra FDA for behandling av PTSD. MDMA er en monoaminfrigjører og gjenopptakshemmer med indirekte effekter på nevrohormonfrigjøring. MDMA har en mer kompleks nevrokjemisk mekanisme enn klassiske psykedelika som involverer økt frigjøring av serotonin, dopamin, noradrenalin og oksytocin. Aktivering av 5-hydroksytryptaminreseptor 1A (5-HT1a) og 5-hydroksytryptaminreseptor 1B (5-HT1b) reseptorer reduserer følelsen av angst og depresjon og reduserer amygdala-mediert fryktrespons. Disse effektene er ledsaget av økt empati, følelsesmessig nærhet og medfølelse. Effekter på alfa-2-reseptoren er potensielt fordelaktige i psykoterapi ved å redusere traume-assosiert hypervigilance som reduseres av noradrenalin. Frigjøringen av oksytocin, hormonet som fremmer spedbarns binding, er antatt å øke empati, følelser av "nærhet; og redusere fryktaktiviteten som aktiveres i amygdala.15,16 De nevrokognitive effektene av MDMA-assistert terapi har blitt foreslått å medieres via hukommelsesrekonsolidering og fryktutryddelse ved å redusere aktivering i insula og amygdala som er involvert i uttrykket og frykt og angst. En funksjonell magnetisk resonansavbildning MR-studie av personer som ble administrert MDMA viste en reduksjon i isolasjonsnettverkstilkobling som ga støtte til hypotesen om at dette er en mekanisme for effekten av MDMA.

De kombinerte nevrobiologiske effektene av MDMA reduserer forsvar og frykt for emosjonell skade, forbedrer kommunikasjon og introspeksjon. Og kan øke empati og medfølelse som tillater en psykologisk tilstand som forbedrer vellykket traumebehandling under psykoterapi. MDMA har vist fordeler for behandlingsresistent PTSD i en serie fase 2-studier av MDMA-assistert terapi sponset av Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies. I en samlet analyse av seks fase 2 randomiserte kontrollerte studier av MDMA-assistert terapi for langvarig PTSD, oppfylte ikke flere deltakere i den aktive gruppen (54,2%) DSM-IV (Diagnostic Manual of Mental Disorders) PTSD diagnostiske kriterier enn kontrollgruppen (22,6 %) etter to MDMA-økter. Basert på historisk sammenligning ser MDMA ut til å være mer effektivt enn de to FDA-godkjente medikamentene for selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) (sertralin og paroksetin). Behandlingen av traumer under MDMA-assistert terapi kan gi ytterligere varige endringer ved å øke individets personlighetstrekk av åpenhet.

MDMA kan være til nytte for personer som lider av opioidbruksforstyrrelser sekundært til å løse eller forbedre PTSD-symptomer eller ved en vei uavhengig av PTSD. Selv om publisert forskning angående bruk av MDMA for rusforstyrrelser er begrenset til en enkelt liten studie som involverer alkoholbruksforstyrrelser beskrevet nedenfor20, er det en økende litteratur som involverer bruk av klassiske psykedelika (f.eks. psilocybin og LSD). Psilocybin har vist lovende i behandlingen av tobakks- og alkoholbruksforstyrrelser og blir undersøkt for opioid- og kokainbruksforstyrrelser. En ny psykedelisk ibogain har blitt rapportert som en spesifikk behandling for opioidbruksforstyrrelser, men det har ikke vært noen randomiserte kontrollerte studier. Lysergic Acid Diethylamide (LSD) ble grundig studert som en behandling for alkoholbruksforstyrrelser på 1960- og 1970-tallet. En meta-analyse av seks randomiserte kontrollerte studier inkludert 536 forsøkspersoner viste en gunstig effekt av LSD på alkoholmisbruk (OR, 1,96; 95 % konfidensintervall (CI), 1,36-2,84; p = 0,0003). Selv om strenge prospektive forsøk mangler, inkluderer bruken av planteavledede psykedelika for rusforstyrrelser i tillegg peyote i den indianerkirken for alkoholbruksforstyrrelser i USA og Ayahuasca for kokain og andre rusforstyrrelser i Peru og Brasil.

De klassiske psykedelika fungerer først og fremst på nivået til 5-HT2A-reseptoren hvor de reduserer aktiviteten i hjernens standardmodusnettverk som er korrelert med "ego-oppløsning". Selv om klassiske psykedelika viser fordeler for avhengighet, er det postpartum personer med opioidbruksforstyrrelse som kanskje ikke ønsker opplevelser av "ego-oppløsning" og mystisk opplevelse i postpartum-perioden. MDMA har psykedeliske effekter, men det fører vanligvis ikke til de dype tilstandene av egooppløsning og "mystiske opplevelser" som er assosiert med de positive effektene av de klassiske psykedelika og oppdaget av Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). Den første studien av MDMA for en rusforstyrrelse er Bristol Imperial MDMA in Alcoholism Study (BIMA) som demonstrerte gjennomførbarheten av MDMA-behandling etter samfunnsbasert alkoholavrusning. En oppfølgingsstudie av alkoholforbruk etter MDMA-behandling for PTSD viste at alkoholforbruket siden studieregistreringen gikk ned blant 22 deltakere (40,0 %), holdt seg uendret for 17 deltakere (30,9 %) og økte for 2 deltakere (3,6 %) sammenlignet med til før studieopptaket.

OUD, PTSD og MDMA

OUD og PTSD er sterkt assosierte komorbide lidelser. Sammenhengen mellom disse tilstandene kan skyldes traumatiske livshendelser som fører til PTSD som er "selvmedisinert" med opioidet, men livsstilen til personer med opioidbruksforstyrrelse kan også disponere for økt sannsynlighet for traumatiske hendelser. Hos gravide kvinner med høye forekomster av uønskede barndomshendelser, er det disse traumatiske hendelsene som vanligvis går foran utviklingen av OUD. Imidlertid kan traumer som oppstår etter at de har OUD forsterke deres PTSD-symptomer. En australsk studie av personer med heroinavhengighet viste at 90 % hadde alvorlige traumer i livshistorien og 40 % hadde PTSD. U.S. National Comorbidity Survey av den generelle befolkningen estimerte en livstidsprevalens for PTSD på 6,8 % og PTSD-prevalensen i det siste året på 3,5 %. Livstidsprevalensen av PTSD blant menn var 3,6 % og blant kvinner var 9,7 %. Kvinner har høyere 12 måneders forekomst av PTSD på 5,2 % sammenlignet med 1,8 % blant menn.

Rasetraumer kan bidra til PTSD enten på grunn av en større livshendelse som oppstår direkte på grunn av rasisme, inkludert hatkriminalitet eller trakassering på arbeidsplassen, eller på grunn av en rekke subtile livslange hendelser som er et resultat av mikroaggresjoner og implisitt rasemessig skjevhet. For å identifisere disse kildene til traumer er det utviklet nyere vurderingsinstrumenter, inkludert UConn Racial/Ethnic Stress and Trauma Survey og en kortversjon som har blitt brukt av MDMA-terapeuter. En kulturelt informert tilnærming til MDMA-assistert terapi for PTSD inkluderer kulturelt mangfold i behandlingsteamet, oppsøking til fargesamfunn og utvikling av en setting inkludert musikk og kunstverk som er kulturelt sensitive og passende. Dette kan inkludere å formidle en forståelse av at de fleste psykedeliske terapier har sine røtter i plantemedisinen til urfolks healere (f. psilocybin, peyote og ayahuasca) og at tilnærmingen til å bruke syntetiserte psykedelika som ikke er planteavledet (f.eks. MDMA og ketamin) kan fortsatt integrere læring fra disse urfolkspraksisene.

Maternal PTSD og rusforstyrrelser har blitt foreslått som mekanismer for intergenerasjonell traumeoverføring gjennom deres effekt på mors spedbarns binding. Forstyrrelsen av mors tilknytning fører til økt risiko for at barnet utvikler rusforstyrrelser. Behandling av mors PTSD under graviditet eller postpartum har det teoretiske potensialet til å redusere sannsynligheten for at spedbarnet utvikler en rusforstyrrelse i ungdomsårene eller i voksen alder. Ettersom MDMA ser ut til å være effektiv i behandlingen av PTSD i andre populasjoner, har en mulighetsstudie av bruken av MDMA-assistert terapi hos postpartum personer med OUD stort potensial til å være til nytte for både spedbarnet og moren. Bruk av MDMA under graviditet eller amming utgjør et uakseptabelt nivå av mors- og nyfødtrisiko på grunn av mangelen på sikkerhetsdata, men studier av postpartum personer ved University of New Mexico har vist at gjennomsnittlig tid for å stoppe ammingen i denne gruppen var tre uker postpartum derfor å tilby MDMA-assistert behandling for PTSD ved 6-12 måneders alder, vil derfor bare ekskludere en liten andel av personer på grunn av pågående amming.

Selv om sannsynligheten for fordel for opioidbruksforstyrrelser fra MDMA-eksperimentelle økter kanskje ikke er assosiert med høyere score på MEQ-30, er det andre instrumenter som kan vurdere effekten av opplevelsen på deltakeren. The Challenging Experience Questionnaire har blitt brukt til å vurdere effekten av utfordrende følelser som frykt eller paranoia, som kan være en negativ prediktor for en positiv respons fra øktene. CEQ tar ikke opp spørsmålet om hvordan den utfordrende opplevelsen ble løst. Utfordrende opplevelser kan potensielt lette transformasjon gjennom en "pivotal tilstand" som kan øke nevroplastisitet og dyp læring. Stanislav Grof, grunnlegger av transpersonlig psykologi og forfatter av "LSD Psychotherapy" mente at utfordrende psykedeliske opplevelser var fordelaktige for å støtte psykologisk transformasjon. Det nylig utviklede Emotional Breakthrough Inventory (EBI) ble utviklet for å komplementere MEQ-30 og CEQ og for å se på deltakerens evne til å oppnå en banebrytende opplevelse ved å overvinne utfordrende følelser og minner. Å forstå de psykologiske prosessene som støtter positiv endring som oppløsning av PTSD eller opprettholdelse av remisjon for opioidbruksforstyrrelser er et utforskende mål.

Indikasjoner som studeres:

Samtidig forekommende posttraumatisk stresslidelse og opioidbrukerlidelse

Behandlingsforslag og begrunnelse

På grunn av den høye frekvensen av samtidighet av PTSD og OUD kan disse personene oppleve stor nytte av behandlingen av PTSD med MDMA-assistert terapi basert på fase 2 og 3 studiene for PTSD. Bruk av MDMA-assistert terapi i denne populasjonen har potensial til å være til fordel for deres OUD og tilknytningen mellom mor og spedbarn. Denne åpne studien vil tjene til å utforske muligheten og sikkerheten ved å tilby MDMA-assistert terapi for behandling av PTSD hos personer etter fødsel med opioidbruksforstyrrelser. CAPs 5 (PTSD) er det primære resultatet, Timeline Follow-Back (TLFB) for opioidbruk er det sekundære resultatet, og andre vurderinger av opioidbruksforstyrrelser, effekter på mors-spedbarnstilknytning, sosial tilknytning og andre psykiske helseutfall er utforskende. .

Studiedesign Dette er en enkeltsteds åpen mulighetsstudie for å vurdere sikkerheten og effektiviteten av MDMA-assistert terapi hos 15 personer som er mellom seks til tolv måneder etter fødselen med samtidig opioidbruksforstyrrelse (OUD) og posttraumatisk stress lidelse (PTSD). Terapiteamene skal ha fått opplæring i MDMA-assistert terapi gitt av Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS).

For de første medisinøktene vil deltakerne motta en dose på 100 mg MDMA saltsyre (HCL) (~80 mg MDMA), etterfulgt av en tilleggsdose på 40 mg MDMA HCL (~35 mg MDMA) to timer etter å ha mottatt startdosen med mindre toleranse problemer dukker opp med den første dosen eller deltakeren avslår. MDMA administreres i løpet av behandlingsperioden med manuell terapi i tre åpne månedlige eksperimentelle økter. Denne ~12-ukers behandlingsperioden innledes med to tre forberedende økter. I løpet av behandlingsperioden blir hver eksperimentell økt etterfulgt av tre integrerte økter med ikke-medikamentell behandling. Den andre og tredje medisineringsøkten kan bruke 120 mg MDMA saltsyre (HCL) (~100 mg MDMA), etterfulgt av en tilleggsdose på 60 mg MDMA HCL (~50 mg MDMA) to timer etter at du har mottatt den første dosen, med mindre det oppstår toleranseproblemer med den første dosen eller deltakeren avslår.

For hver deltaker vil studien bestå av:

• Undersøkelsesperiode: telefonskjerm, informert samtykke, kvalifikasjonsvurdering og påmelding hvis kvalifisert
• Forberedende periode med påmeldingsbekreftelse: nedtrapping av medisiner, forberedende økter og baselinevurderinger
• Behandlingsperiode: tre månedlige medisinøkter og tilhørende integrerte økter over ~12 uker
• Oppfølgingsperiode og studiekonklusjon:

Det 1-måneders primære utfallsbesøket vil finne sted 4 uker (+/- 2 uker) etter siste studieøkt.

• 6 måneder etter siste studieøkt vil det skje en endelig vurdering for PTSD og OUD-utfall.

Psykoterapeutisk modell for MDMA Assistert terapi for PTSD og OUD

Manualen for MDMA-assistert terapi av PTSD bruker en ikke-direktiv tilnærming med fokus på bruk av empatisk tilstedeværelse og lytting. Tilnærmingen er personsentrert terapi hvor deltakeren bruker sin egen indre helbredende intelligens for å veilede sin terapi. I denne studien har deltakerne opioidbruksforstyrrelser som har vært stabile på MOUD (buprenorfin eller metadon) i minst tre måneder. Studien vil bruke teknikker for motiverende intervju (MI) for å veilede oppstarten av terapien for opioidbruksforstyrrelser. MI er også en pasientsentrert tilnærming forankret i empatisk lytting og kan adressere det vanlige problemet med ambivalens ved å gå inn i en traumesentrert terapi. Terapeuter kan velge tilnærminger som bruker verktøyene aksept- og forpliktelsesterapi (ACT), motiverende forbedringsterapi og oppmerksomhet blant andre tilnærminger som har blitt brukt med psykedelisk assistert terapi. Etterforskerne følger tilnærmingen til MDMA-assistert terapihåndbok for PTSD, som gjør det mulig å bruke elementer fra andre terapeutiske tilnærminger så lenge de gjøres innenfor retningslinjene i manualen. Studien vil ikke forsøke å manuellisere tilleggselementene ved behandling av opioidbruksforstyrrelser. Etterforskerne vil holde oversikt over den psykoterapeutiske konteksten til forberedelses- og integreringssesjonene.

Rekruttering og rekruttering av deltakerpopulasjon Personer som bruker buprenorfin vil primært rekrutteres under graviditet fra Milagro Perinatal Substance Use Program ved University of New Mexico (UNM) og GRACE-programmet ved Lovelace Women's Hospital i Albuquerque New Mexico. Disse to programmene tar vare på nesten alle gravide som bruker buprenorfin eller metadon for MOUD under graviditet i det større Albuquerque-området. Milagro-programmet tar seg av ca. 150 gravide per år, hvorav ca. 90 % (n=120) har opioidbruksforstyrrelser på MOUD og ca. 60 % bruker metadon (n=72) og 40 % buprenorfin (n=48). Personene i Milagro-programmet er omtrent 90 % latinamerikanske, 10 % ikke-spanske hvite med en og annen indianerkvinne. Grace-programmet tar vare på rundt 25 gravide i året som bruker buprenorfin. Et tredje rekrutteringssted i Albuquerque vil være University of New Mexico (UNM) FOCUS-program som samarbeider med Milagro ved å gi omsorg for godt barn og utvikling til spedbarn født av folket i Milagro, så vel som andre mennesker med rusforstyrrelser, og tilbyr pågående buprenorfin til personer etter fødsel. PI for denne studien, Larry Leeman MD, er medisinsk direktør for Milagro. . Deltakelse i studien vil også bli tilbudt gravide og postpartum personer som er foreskrevet buprenorfin som mottar omsorg i Santa Fe, seksti mil nord for Albuquerque. Informasjon om studien vil bli gitt til leger som tilbyr svangerskapsomsorg i Santa Fe, men screening og alle studieprosedyrer vil skje ved UNM. Forskerteamet vil nøye vurdere den potensielle deltakerens vilje og motivasjon til å kjøre den seksti mil lange kjøreturen til Albuquerque og tilbake for alle nødvendige personlige studiebesøk før påmelding til studien.

Statistisk analyse Det primære utfallet er endringen fra baseline i den totale alvorlighetsgraden fra CAPS 5 til 1 måned etter det tredje medisinbesøket. Etterforskerne vil utføre sammenkoblede T-tester for de to vurderingsperiodene for å se om konfidensintervallet overlapper mellom de to gruppene. Etterforskerne vil også sammenligne effektstørrelsen målt ved CAPS 5 i denne kohorten med OUD sammenlignet med MAPP1 og MAPP2 kohorter som hadde OUD som eksklusjonskriterier.

Det sekundære resultatet er å evaluere effekten av MDMA-assistert behandling for PTSD på opioidbruken ved hjelp av TLFB-vurderingen av antall dager med ulovlig opioidbruk i baseline trettidagersperioden sammenlignet med trettidagersperioden før de 6- måneds oppfølgingsbesøk. Siden det ikke forventes en normal distribusjonskurve, vil den ikke-parametriske Wilcoxon-signerte rangeringstesten bli brukt.

For de utforskende resultatene vil etterforskerne samle inn estimater av Hedges g-effektstørrelse for kontinuerlige mål, for å bestemme utvalgsstørrelsen til en drevet studie for alle målene som er studert.

Et utforskende mål er å evaluere effekten av MDMA-assistert terapi på mor-barn-tilknytning, tilknytning og foreldreskap målt ved flere spørreskjemavurderinger og bruk av Still Face Paradigm (SFP), et velkjent, objektivt mål på binding og tilknytning , for å få videovurdering av moren mens hun samhandler med babyen sin. SFP-videoene tas opp før studiestart, morgenen etter hver MDMA-økt og etter fullføring av studien. Deltakere kan bestemme seg for ikke å delta i SFP-videovurderingene uten å påvirke deres deltakelse i primærstudien av MDMA-AT for OUD og PTSD.

En kvalitativ analyse vil bli inkludert basert på et strukturert intervju som vil skje med alle deltakere mellom 4-8 uker etter 3. eksperimentelle økt. Etterforskerne vil jobbe med en UNM-samfunnsforsker som kan være en PhD-psykolog som tidligere har samarbeidet med dette teamet i tidligere PTSD i graviditetsforskning.