MDMA per PTSD concomitante e OUD dopo il parto

Sinossi del protocollo Terapia assistita da MDMA da 6 a 12 mesi dopo il parto per persone con uso concomitante di oppioidi e disturbi da stress post traumatico

Protocollo IUSOU1:

Razionale Introduzione

Contesto e dati di ricerca precedenti

Disturbo da uso di oppioidi

Il disturbo da uso di oppioidi ha raggiunto livelli epidemici negli Stati Uniti ed è ora comune nelle persone in gravidanza e dopo il parto. Dal 1999 al 2014 i ricoveri ospedalieri correlati al parto di persone con disturbo da uso di oppioidi sono più che quadruplicati, passando da 1,5 a 6,5 ​​per 1.000 ricoveri per il parto. Il New Mexico è uno degli epicentri dell'epidemia di uso di oppioidi. Nel 2018, a 12,8 neonati ogni 1000 nati nel New Mexico è stata diagnosticata la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi. Lo standard di cura per il disturbo da uso di oppioidi (OUD) è l'uso di farmaci per il disturbo da uso di oppioidi (MOUD) iniziato durante la gravidanza o già assunto al momento del concepimento. MOUD è efficace nel migliorare gli esiti materni e neonatali, tuttavia la recidiva postpartum è comune e comporta un aumento del rischio di overdose fatale. Avendo l'uso di MOUD come criterio di inclusione, stiamo selezionando un gruppo di persone che ha una maggiore possibilità di essere stabile durante il periodo di studio e con un minor rischio di overdose da oppioidi rispetto alle persone che hanno una ricaduta e non sono in MOUD.

Disturbo post traumatico da stress

Il trauma psicologico è un antecedente comune della dipendenza e un approccio informato sul trauma è parte integrante della cura dell'abuso di sostanze. Gli alti tassi di abusi sessuali e stupri infantili sono fattori che determinano alti tassi di disturbo da stress post traumatico (PTSD) tra le persone in gravidanza e dopo il parto. Il disturbo da stress post-traumatico si verifica in alcuni individui che sono esposti a un evento che viene percepito come risultato di lesioni gravi, violenza sessuale o una minaccia reale o possibile per la vita. Sintomi intrusivi come incubi, flashback, disagio emotivo o reattività fisica possono quindi ripresentarsi quando l'evento traumatico viene rivissuto in modo persistente, portando all'evitamento di pensieri, sentimenti o ricordi correlati al trauma che agiscono come "trigger" dei sintomi. La vita dell'individuo è influenzata negativamente da alterazioni negative dell'umore e del pensiero, compresi i sintomi somatici di aumento dell'eccitazione e della reattività (ad es. ipervigilanza, reazioni di allarme intensificate e difficoltà a dormire). Il disturbo da stress post-traumatico è un disturbo grave che comunemente ha un impatto negativo sulla qualità della vita di un individuo, inclusa la compromissione della sua capacità di lavorare e mantenere le relazioni ed è associato a un maggiore uso di sostanze, depressione e suicidio. I sintomi devono persistere per almeno un mese con un'intensità sufficiente per essere diagnosticati come PTSD, tuttavia sono spesso gravi, durano per molti anni e possono essere resistenti al trattamento.

Il disturbo da stress post-traumatico può essere trattato con terapie comportamentali o farmacologiche, tuttavia i trattamenti per il disturbo da stress post-traumatico spesso non sono inclusi nei servizi offerti dai programmi per l'uso di sostanze perinatali. Le linee guida 2020 dell'International Society for Traumatic Stress Studies includono forti raccomandazioni per l'uso della terapia di elaborazione cognitiva, terapia cognitiva, EMDR (desensibilizzazione e rielaborazione dei movimenti oculari), esposizione prolungata e terapia cognitivo comportamentale con focus sul trauma per gli adulti con PTSD. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno un effetto modesto sulla riduzione dei sintomi, tuttavia sono spesso usati a lungo termine senza ottenere una risoluzione del disturbo da stress post-traumatico.

MDMA

L'MDMA (3,4-metilendiossimetamfetamina) ha ricevuto dalla FDA lo status di farmaco innovativo per il trattamento del disturbo da stress post-traumatico. L'MDMA è un rilascio di monoammine e un inibitore della ricaptazione con effetti indiretti sul rilascio di neurormoni. L'MDMA ha un meccanismo neurochimico più complesso rispetto agli psichedelici classici che comporta un aumento del rilascio di serotonina, dopamina, noradrenalina e ossitocina. L'attivazione dei recettori 5-idrossitriptamina 1A (5-HT1a) e 5-idrossitriptamina 1B (5-HT1b) diminuisce la sensazione di ansia e depressione e riduce la risposta alla paura mediata dall'amigdala. Questi effetti sono accompagnati da una maggiore empatia, vicinanza emotiva e compassione. Gli effetti sul recettore alfa-2 sono potenzialmente benefici in psicoterapia riducendo l'ipervigilanza associata al trauma mitigata dalla noradrenalina. Si ipotizza che il rilascio di ossitocina, l'ormone che promuove il legame materno-infantile, aumenti l'empatia, i sentimenti di "vicinanza" e riduca l'attività di paura attivata nell'amigdala.15,16 È stato proposto che gli effetti neurocognitivi della terapia assistita da MDMA siano mediati attraverso il riconsolidamento della memoria e l'estinzione della paura riducendo l'attivazione nell'insula e nell'amigdala che sono coinvolte nell'espressione, nella paura e nell'ansia. Uno studio di risonanza magnetica funzionale con risonanza magnetica su soggetti a cui è stata somministrata MDMA ha dimostrato una diminuzione della connettività della rete insula a sostegno dell'ipotesi che questo sia un meccanismo per gli effetti dell'MDMA.

Gli effetti neurobiologici combinati dell'MDMA riducono le difese e la paura del danno emotivo, migliorano la comunicazione e l'introspezione. E può aumentare l'empatia e la compassione consentendo uno stato psicologico che migliora l'elaborazione riuscita del trauma durante la psicoterapia. Nell'analisi aggregata di sei studi randomizzati controllati di fase 2 sulla terapia assistita da MDMA per PTSD a lungo termine, più partecipanti nel gruppo attivo (54,2%) non soddisfacevano i criteri diagnostici PTSD del DSM-IV (Diagnostic Manual of Mental Disorders) rispetto al gruppo di controllo (22,6%) dopo due sessioni di MDMA. Sulla base di un confronto storico, l'MDMA sembra essere più efficace dei due farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) approvati dalla FDA (sertralina e paroxetina). L'elaborazione del trauma durante la terapia assistita da MDMA può produrre ulteriori cambiamenti duraturi aumentando il tratto di apertura della personalità dell'individuo.

L'MDMA può essere di beneficio per le persone con disturbo da uso di oppioidi secondario alla risoluzione o al miglioramento dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico o da un percorso indipendente dal disturbo da stress post-traumatico. Sebbene la ricerca pubblicata riguardante l'uso dell'MDMA per i disturbi da uso di sostanze sia limitata a un singolo piccolo studio riguardante il disturbo da uso di alcol descritto di seguito20, esiste una crescente letteratura che coinvolge l'uso di sostanze psichedeliche classiche (ad es. psilocibina e LSD). La psilocibina ha mostrato risultati promettenti nel trattamento dei disturbi da uso di tabacco e alcol ed è in fase di studio per i disturbi da uso di oppioidi e cocaina. Una nuova ibogaina psichedelica è stata segnalata come trattamento specifico per il disturbo da uso di oppioidi, tuttavia non sono stati condotti studi controllati randomizzati. La dietilamide dell'acido lisergico (LSD) è stata ampiamente studiata come trattamento per il disturbo da uso di alcol negli anni '60 e '70. Una meta-analisi di sei studi controllati randomizzati comprendenti 536 soggetti ha dimostrato un effetto benefico dell'LSD sull'abuso di alcol (OR, 1,96; intervallo di confidenza al 95% (CI), 1,36-2,84; p = 0,0003). Sebbene manchino prove prospettiche rigorose, l'uso di sostanze psichedeliche di origine vegetale per i disturbi da uso di sostanze include anche il peyote nella chiesa dei nativi americani per il disturbo da uso di alcol negli Stati Uniti e l'ayahuasca per la cocaina e altri disturbi da uso di sostanze in Perù e Brasile.

Le sostanze psichedeliche classiche lavorano principalmente a livello del recettore 5-HT2A, dove diminuiscono l'attività nella rete in modalità predefinita del cervello che è correlata alla "dissoluzione dell'ego". Sebbene gli psichedelici classici stiano mostrando benefici per la dipendenza, ci sono persone postpartum con disturbo da uso di oppioidi che potrebbero non desiderare le esperienze di "dissoluzione dell'ego" e l'esperienza mistica durante il periodo postpartum. L'MDMA ha effetti psichedelici, tuttavia di solito non porta agli stati profondi di dissoluzione dell'ego e alle "esperienze mistiche" associate agli effetti positivi degli psichedelici classici e rilevati dal Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). Il primo studio sull'MDMA per un disturbo da uso di sostanze è il Bristol Imperial MDMA in Alcoholism Study (BIMA) che ha dimostrato la fattibilità del trattamento con MDMA dopo la disintossicazione da alcol basata sulla comunità. Uno studio di follow-up sul consumo di alcol dopo il trattamento con MDMA per PTSD ha dimostrato che il consumo di alcol dall'iscrizione allo studio è diminuito tra 22 partecipanti (40,0%), è rimasto lo stesso per 17 partecipanti (30,9%) ed è aumentato per 2 partecipanti (3,6%) rispetto prima dell'iscrizione allo studio.

OUD, disturbo da stress post-traumatico e MDMA

OUD e PTSD sono disturbi in comorbilità fortemente associati. L'associazione tra queste condizioni può essere dovuta a eventi traumatici della vita che portano a PTSD che sono "automedicati" con l'oppioide, tuttavia lo stile di vita degli individui con disturbo da uso di oppioidi può anche predisporre a una maggiore probabilità di eventi traumatici. Nelle donne in gravidanza con alti tassi di eventi avversi infantili, sono questi eventi traumatici che di solito precedono lo sviluppo di OUD. Tuttavia, il trauma che si verifica dopo che hanno OUD può intensificare i loro sintomi di PTSD. Uno studio australiano su individui con dipendenza da eroina ha dimostrato che il 90% ha avuto gravi traumi nella storia della vita e il 40% ha avuto PTSD. Il National Comorbidity Survey degli Stati Uniti sulla popolazione generale ha stimato un tasso di prevalenza una tantum di PTSD del 6,8% e una prevalenza attuale di PTSD nell'ultimo anno del 3,5%. La prevalenza una tantum di PTSD tra gli uomini era del 3,6% e tra le donne era del 9,7%. Le donne hanno tassi di prevalenza più elevati di 12 mesi di PTSD del 5,2% rispetto all'1,8% tra gli uomini.

Il trauma razziale può contribuire al disturbo da stress post-traumatico a causa di un importante evento della vita che si verifica direttamente a causa del razzismo, inclusi crimini d'odio o molestie sul posto di lavoro, oa causa di una serie di eventi più sottili che durano tutta la vita che sono il risultato di micro aggressioni e pregiudizi razziali impliciti. Per identificare queste fonti di trauma sono stati sviluppati strumenti di valutazione più recenti, tra cui l'UConn Racial/Ethnic Stress and Trauma Survey e una versione breve che è stata utilizzata dai terapisti dell'MDMA. Un approccio culturalmente informato alla terapia assistita da MDMA per il disturbo da stress post-traumatico include la diversità culturale nel team di trattamento, il coinvolgimento delle comunità di colore e lo sviluppo di un ambiente che includa musica e opere d'arte che sia culturalmente sensibile e appropriato. Ciò può includere la trasmissione di un apprezzamento che la maggior parte delle terapie psichedeliche ha le sue radici nella medicina vegetale dei guaritori indigeni (ad es. psilocibina, peyote e ayahuasca) e che l'approccio all'uso di sostanze psichedeliche sintetizzate che non derivano da piante (ad es. MDMA e ketamina) possono ancora integrare l'apprendimento di queste pratiche indigene.

Il disturbo da stress post-traumatico materno e i disturbi da uso di sostanze sono stati proposti come meccanismi di trasmissione del trauma intergenerazionale attraverso il loro effetto sul legame materno-infantile. L'interruzione dell'attaccamento materno comporta un aumento del rischio che il bambino sviluppi un disturbo da uso di sostanze. Il trattamento del disturbo da stress post-traumatico materno durante la gravidanza o il postpartum ha il potenziale teorico di ridurre la probabilità che il bambino sviluppi un disturbo da uso di sostanze durante l'adolescenza o l'età adulta. Poiché l'MDMA sembra essere efficace nel trattamento del disturbo da stress post-traumatico in altre popolazioni, uno studio di fattibilità sull'uso della terapia assistita da MDMA nelle persone postpartum con OUD ha un grande potenziale di beneficio sia per il bambino che per la madre. L'uso di MDMA durante la gravidanza o durante l'allattamento presenta un livello inaccettabile di rischio materno e neonatale a causa della mancanza di dati sulla sicurezza, tuttavia studi su persone dopo il parto presso l'Università del New Mexico hanno dimostrato che il tempo medio per interrompere l'allattamento in questo gruppo era di tre settimane dopo il parto, pertanto offrire una terapia assistita da MDMA per il disturbo da stress post-traumatico a 6-12 mesi di età escluderebbe solo una piccola percentuale di persone a causa dell'allattamento al seno in corso.

Sebbene la probabilità di beneficio per il disturbo da uso di oppioidi dalle sessioni sperimentali di MDMA possa non essere associata a punteggi più alti sul MEQ-30, ci sono altri strumenti che possono valutare l'effetto dell'esperienza sul partecipante. Il Challenging Experience Questionnaire è stato utilizzato per valutare gli effetti di emozioni stimolanti come la paura o la paranoia che possono essere un predittore negativo di una risposta positiva dalle sessioni. Esperienze impegnative possono potenzialmente facilitare la trasformazione attraverso uno "stato fondamentale" che può aumentare la neuroplasticità e l'apprendimento profondo. Stanislav Grof, fondatore della psicologia transpersonale e autore di "LSD Psychotherapy", riteneva che le esperienze psichedeliche stimolanti fossero di beneficio nel sostenere la trasformazione psicologica. alla capacità del partecipante di raggiungere un'esperienza rivoluzionaria superando emozioni e ricordi stimolanti. Comprendere i processi psicologici che supportano il cambiamento positivo come la risoluzione del disturbo da stress post-traumatico o il mantenimento della remissione per il disturbo da uso di oppioidi è un obiettivo esplorativo.

Indicazioni allo studio:

Disturbo da stress post traumatico concomitante e disturbo da utilizzatore di oppioidi

Proposta di trattamento e motivazione

A causa dell'elevato tasso di concomitanza di PTSD e OUD, queste persone possono trarre grandi benefici dal trattamento del loro PTSD con la terapia assistita da MDMA basata sugli studi di fase 2 e 3 per PTSD. L'uso della terapia assistita da MDMA in questa popolazione ha il potenziale per essere di beneficio per il loro OUD e l'attaccamento materno-infantile. Questo studio in aperto servirà a esplorare la fattibilità e la sicurezza dell'offerta di una terapia assistita da MDMA per il trattamento del disturbo da stress post-traumatico nelle persone dopo il parto con disturbo da uso di oppioidi. Il CAPs 5 (PTSD) è l'esito primario, il Timeline Follow-Back (TLFB) per l'uso di oppioidi è l'esito secondario e altre valutazioni del disturbo da uso di oppioidi, gli effetti sull'attaccamento materno-infantile, la connessione sociale e altri esiti di salute mentale sono esplorativi .

Disegno dello studio Questo è uno studio di fattibilità in aperto a sede singola per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia assistita da MDMA in 15 persone che sono tra i sei e i dodici mesi dopo il parto con disturbo da uso di oppioidi (OUD) coesistente e stress post-traumatico disturbo (PTSD). I team di terapia avranno ricevuto una formazione sulla terapia assistita da MDMA fornita dalla Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS).

Per le prime sessioni terapeutiche i partecipanti riceveranno una dose di 100 mg di acido cloridrico MDMA (HCL) (~ 80 mg di MDMA), seguita da una dose supplementare di 40 mg di MDMA HCL (~ 35 mg di MDMA) due ore dopo aver ricevuto la dose iniziale, salvo tollerabilità i problemi emergono con la prima dose o il partecipante rifiuta. L'MDMA viene somministrato durante il periodo di trattamento con terapia manualizzata in tre sessioni sperimentali mensili in aperto. Questo periodo di trattamento di circa 12 settimane è preceduto da due tre sessioni preparatorie. Durante il Periodo di Trattamento, ciascuna Sessione Sperimentale è seguita da tre Sessioni Integrative di terapia non farmacologica. La seconda e la terza sessione terapeutica possono utilizzare 120 mg di MDMA di acido cloridrico (HCL) (~100 mg di MDMA), seguita da una dose supplementare di 60 mg di MDMA HCL (~50 mg di MDMA) due ore dopo aver ricevuto la dose iniziale, a meno che non emergano problemi di tollerabilità con la prima dose o il partecipante rifiuta.

Per ogni partecipante, lo studio consisterà in:

• Periodo di screening: schermo del telefono, consenso informato, valutazione dell'idoneità e iscrizione se idoneo
• Periodo preparatorio con conferma dell'iscrizione: riduzione graduale dei farmaci, sessioni preparatorie e valutazioni di base
• Periodo di trattamento: tre sessioni mensili di farmaci e sessioni integrative associate per circa 12 settimane
• Periodo di follow-up e conclusione dello studio:

La visita di esito primario di 1 mese avverrà 4 settimane (+/- 2 settimane) dopo l'ultima sessione di studio.

• A 6 mesi dall'ultima sessione di studio si verificherà una valutazione finale per gli esiti di PTSD e OUD.

Modello psicoterapeutico per MDMA Terapia assistita per PTSD e OUD

Il manuale per la terapia assistita da MDMA del disturbo da stress post-traumatico utilizza un approccio non direttivo con particolare attenzione all'uso della presenza empatica e dell'ascolto. L'approccio è una terapia centrata sulla persona in cui il partecipante utilizza la propria intelligenza di guarigione interiore per guidare la propria terapia. In questo studio i partecipanti hanno un disturbo da uso di oppioidi che è rimasto stabile con MOUD (buprenorfina o metadone) per almeno tre mesi. Lo studio utilizzerà tecniche di colloquio motivazionale (MI) per guidare l'inizio della terapia per il disturbo da uso di oppioidi. MI è anche un approccio centrato sul paziente radicato nell'ascolto empatico e può affrontare il problema comune dell'ambivalenza di entrare in una terapia centrata sul trauma. I terapeuti possono scegliere approcci che utilizzano gli strumenti della terapia di accettazione e impegno (ACT), terapia di potenziamento motivazionale e consapevolezza tra gli altri approcci che sono stati utilizzati con terapie assistite psichedeliche. Gli investigatori stanno seguendo l'approccio del manuale di terapia assistita da MDMA per il disturbo da stress post-traumatico, che consente di applicare elementi di altri approcci terapeutici purché vengano applicati all'interno delle linee guida del manuale. Lo studio non tenterà di manualizzare gli elementi aggiuntivi della terapia del disturbo da uso di oppioidi. Gli investigatori manterranno un registro del contesto psicoterapeutico delle sessioni preparatorie e di integrazione.

Reclutamento e popolazione partecipante Reclutamento soggetto Le persone che usano la buprenorfina saranno reclutate principalmente durante la gravidanza dal Milagro Perinatal Substance Use Program presso l'Università del New Mexico (UNM) e dal programma GRACE presso il Lovelace Women's Hospital di Albuquerque nel New Mexico. Questi due programmi si prendono cura di quasi tutte le donne incinte che usano buprenorfina o metadone per la MOUD durante la gravidanza nell'area metropolitana di Albuquerque. Il programma Milagro si prende cura di circa 150 donne incinte all'anno, di cui circa il 90% (n=120) ha un disturbo da uso di oppiacei in MOUD e circa il 60% utilizza metadone (n=72) e il 40% buprenorfina (n=48). Le persone nel programma Milagro sono circa il 90% ispaniche, il 10% bianche non ispaniche con una donna nativa americana occasionale. Il programma Grace si prende cura di circa 25 donne incinte all'anno che fanno uso di buprenorfina. Un terzo sito di reclutamento ad Albuquerque sarà il programma FOCUS dell'Università del New Mexico (UNM) che collabora con Milagro fornendo assistenza per bambini sani e per lo sviluppo ai bambini nati dalle persone di Milagro, così come ad altre persone con disturbi da uso di sostanze, e offre buprenorfina in corso alle persone dopo il parto. Il PI di questo studio, Larry Leeman MD, è il direttore medico di Milagro. . La partecipazione allo studio sarà offerta anche alle persone in gravidanza e dopo il parto a cui è stata prescritta la buprenorfina che ricevono cure a Santa Fe, sessanta miglia a nord di Albuquerque. Le informazioni relative allo studio saranno fornite ai medici che offrono assistenza prenatale a Santa Fe, tuttavia lo screening e tutte le procedure dello studio avverranno presso l'UNM. Il gruppo di ricerca valuterà attentamente la volontà e la motivazione del potenziale partecipante a fare il viaggio di sessanta miglia fino ad Albuquerque e ritorno per tutte le visite di studio di persona richieste prima dell'arruolamento nello studio.

Analisi statistica L'outcome primario è la variazione rispetto al basale nel Total Severity Score dal CAPS 5 fino a 1 mese dopo la 3a visita farmacologica. Gli investigatori eseguiranno test T accoppiati per i due periodi di valutazione per vedere se l'intervallo di confidenza si sovrappone tra i due gruppi. Gli investigatori confronteranno anche la dimensione dell'effetto misurata da CAPS 5 in questa coorte con OUD rispetto alle coorti MAPP1 e MAPP2 che avevano OUD come criterio di esclusione.

L'esito secondario è valutare l'effetto della terapia assistita da MDMA per PTSD sull'uso di oppioidi mediante la valutazione TLFB del numero di giorni di uso illecito di oppioidi nel periodo di trenta giorni di riferimento rispetto al periodo di trenta giorni precedente il 6- mese di visita di controllo. Poiché normalmente non è prevista una curva di distribuzione, verrà utilizzato il test dei ranghi con segno di Wilcoxon non parametrico.

Per i risultati esplorativi gli investigatori raccoglieranno stime della dimensione dell'effetto Hedges g per misure continue, per determinare la dimensione del campione di uno studio potenziato per una qualsiasi delle misure studiate.

Un obiettivo esplorativo è quello di valutare l'effetto della terapia assistita con MDMA sul legame materno-infantile, l'attaccamento e la genitorialità come misurato da più valutazioni di questionari e dall'uso del paradigma Still Face (SFP), una misura ben nota e oggettiva del legame e dell'attaccamento , per ottenere una valutazione video della madre mentre interagisce con il suo bambino. I video SFP vengono registrati prima dell'inizio dello studio, la mattina dopo ogni sessione di MDMA e dopo il completamento dello studio. I partecipanti possono decidere di non partecipare alle valutazioni video SFP senza influire sulla loro partecipazione allo studio primario di MDMA-AT per OUD e PTSD.

Verrà inclusa un'analisi qualitativa basata su un'intervista strutturata che avverrà con tutti i partecipanti tra 4-8 settimane dopo la 3a sessione sperimentale. Gli investigatori lavoreranno con uno scienziato sociale dell'UNM che potrebbe essere uno psicologo PhD che ha precedentemente collaborato con questo team in precedenti PTSD nella ricerca sulla gravidanza.