MDMA para PTSD y OUD concurrentes después del parto

Sinopsis del protocolo Terapia asistida por MDMA de 6 a 12 meses después del parto para personas con consumo simultáneo de opioides y trastornos de estrés postraumático

Protocolo IUSOU1:

Justificación Introducción

Antecedentes y datos de investigaciones anteriores

Trastorno por consumo de opioides

El trastorno por consumo de opiáceos ha alcanzado niveles epidémicos en los Estados Unidos y ahora es común en mujeres embarazadas y en posparto. De 1999 a 2014, las admisiones hospitalarias relacionadas con el parto de personas con trastorno por consumo de opiáceos se cuadruplicaron con creces, de 1,5 a 6,5 ​​por cada 1000 hospitalizaciones por parto. Nuevo México es uno de los epicentros de la epidemia de uso de opioides. 12.8 recién nacidos por cada 1000 nacimientos en Nuevo México fueron diagnosticados con Síndrome de Abstinencia Neonatal a Opioides en 2018. El estándar de atención para el trastorno por consumo de opioides (OUD) es el uso de medicamentos para el trastorno por consumo de opioides (MOUD) que se inició durante el embarazo o que ya se estaba tomando en el momento de la concepción. MOUD es efectivo para mejorar los resultados maternos y neonatales, sin embargo, la recaída posparto es común y conlleva un mayor riesgo de sobredosis fatal. Al tener el uso de MOUD como criterio de inclusión, estamos seleccionando un grupo de personas que tiene una mayor probabilidad de permanecer estable durante el período de estudio y un menor riesgo de sobredosis de opioides que las personas que recaen y no están en MOUD.

Trastorno de estrés postraumático

El trauma psicológico es un antecedente común de la adicción, y un enfoque informado sobre el trauma es parte integral del cuidado del abuso de sustancias. Las altas tasas de abuso sexual infantil y violación son factores que dan como resultado altas tasas de trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés) entre las personas embarazadas y en posparto. El PTSD ocurre en algunas personas que están expuestas a un evento que se percibe como resultado de lesiones graves, violencia sexual o una amenaza real o posible para la vida. Los síntomas intrusivos como pesadillas, flashbacks, angustia emocional o reactividad física pueden reaparecer cuando el evento traumático se vuelve a experimentar persistentemente, lo que conduce a la evitación de pensamientos, sentimientos o recordatorios relacionados con el trauma que actúan como "desencadenantes" de los síntomas. La vida del individuo se ve afectada negativamente por alteraciones negativas en el estado de ánimo y el pensamiento, incluidos los síntomas somáticos de aumento de la excitación y la reactividad (p. hipervigilancia, aumento de la reacción de sobresalto y dificultad para dormir). El PTSD es un trastorno grave que comúnmente tiene un impacto negativo en la calidad de vida de un individuo, lo que incluye el deterioro de su capacidad para trabajar y mantener relaciones, y está asociado con un mayor uso de sustancias, depresión y suicidio. Los síntomas deben persistir durante al menos un mes con la intensidad suficiente para ser diagnosticados como PTSD; sin embargo, a menudo son graves, duran muchos años y pueden ser resistentes al tratamiento.

El PTSD se puede tratar con terapias conductuales o con medicamentos; sin embargo, los tratamientos para el PTSD a menudo no se incluyen en los servicios ofrecidos por los programas de abuso de sustancias perinatales. Las Directrices de 2020 de la Sociedad Internacional para Estudios de Estrés Traumático incluyen fuertes recomendaciones para el uso de terapia de procesamiento cognitivo, terapia cognitiva, EMDR (Desensibilización y reprocesamiento por movimientos oculares), exposición prolongada y terapia cognitiva conductual con un enfoque en el trauma para adultos con PTSD. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tienen un efecto modesto en la reducción de los síntomas; sin embargo, a menudo se usan a largo plazo sin lograr una resolución del TEPT.

MDMA

MDMA (3, 4-metilendioximetanfetamina) ha recibido el estatus de fármaco innovador de la FDA para el tratamiento del TEPT. La MDMA es un liberador de monoaminas y un inhibidor de la recaptación con efectos indirectos sobre la liberación de neurohormonas. La MDMA tiene un mecanismo neuroquímico más complejo que los psicodélicos clásicos que implica una mayor liberación de serotonina, dopamina, noradrenalina y oxitocina. La activación del receptor de 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1a) y del receptor de 5-hidroxitriptamina 1B (5-HT1b) disminuye la sensación de ansiedad y depresión y reduce la respuesta de miedo mediada por la amígdala. Estos efectos van acompañados de una mayor empatía, cercanía emocional y compasión. Los efectos sobre el receptor alfa-2 son potencialmente beneficiosos en psicoterapia al reducir la hipervigilancia asociada al trauma mitigada por la norepinefrina. Se supone que la liberación de oxitocina, la hormona que promueve el vínculo materno-infantil, aumenta la empatía, los sentimientos de "cercanía" y disminuye la actividad del miedo activada en la amígdala.15,16 Se ha propuesto que los efectos neurocognitivos de la terapia asistida por MDMA están mediados por la reconsolidación de la memoria y la extinción del miedo al reducir la activación en la ínsula y la amígdala que están involucradas con la expresión del miedo y la ansiedad. Un estudio de IRM con resonancia magnética funcional de sujetos a los que se les administró MDMA demostró una disminución en la conectividad de la red de la ínsula, lo que respalda la hipótesis de que este es un mecanismo de los efectos de la MDMA.

Los efectos neurobiológicos combinados de la MDMA reducen las defensas y el miedo al daño emocional, mejoran la comunicación y la introspección. Y puede aumentar la empatía y la compasión, lo que permite un estado psicológico que mejora el procesamiento exitoso del trauma durante la psicoterapia. La MDMA ha demostrado beneficios para el TEPT resistente al tratamiento en una serie de estudios de fase 2 de terapia asistida por MDMA patrocinados por la Asociación Multidisciplinaria de Estudios Psicodélicos. En un análisis combinado de seis ensayos controlados aleatorios de fase 2 de la terapia asistida por MDMA para el TEPT a largo plazo, más participantes en el grupo activo (54,2 %) no cumplieron con los criterios de diagnóstico de TEPT del DSM-IV (Manual de diagnóstico de los trastornos mentales) que el grupo de control (22,6%) tras dos sesiones de MDMA. Según la comparación histórica, la MDMA parece ser más eficaz que los dos medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aprobados por la FDA (sertralina y paroxetina) . El procesamiento del trauma durante la terapia asistida por MDMA puede producir cambios duraderos adicionales al aumentar el rasgo de apertura de la personalidad del individuo.

La MDMA puede ser beneficiosa para las personas con trastorno por consumo de opioides secundario a la resolución o mejora de los síntomas del TEPT o por una vía independiente del TEPT. Aunque la investigación publicada sobre el uso de MDMA para los trastornos por consumo de sustancias se limita a un único estudio pequeño sobre el trastorno por consumo de alcohol que se describe a continuación20, existe una creciente literatura sobre el uso de psicodélicos clásicos (p. psilocibina y LSD). La psilocibina se ha mostrado prometedora en el tratamiento de los trastornos por consumo de tabaco y alcohol y se está estudiando para los trastornos por consumo de opioides y cocaína. Se ha notificado una ibogaína psicodélica novedosa como tratamiento específico para el trastorno por consumo de opioides; sin embargo, no se han realizado ensayos controlados aleatorios. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) se estudió ampliamente como tratamiento para el trastorno por consumo de alcohol en las décadas de 1960 y 1970. Un metanálisis de seis ensayos controlados aleatorios que incluyeron a 536 sujetos demostró un efecto beneficioso del LSD sobre el abuso de alcohol (OR, 1,96; intervalo de confianza (IC) del 95 %, 1,36-2,84; p = 0,0003). Aunque faltan ensayos prospectivos rigurosos, el uso de psicodélicos derivados de plantas para los trastornos por consumo de sustancias incluye además el peyote en la iglesia nativa americana para el trastorno por consumo de alcohol en los Estados Unidos y la ayahuasca para la cocaína y otros trastornos por consumo de sustancias en Perú y Brasil.

Los psicodélicos clásicos funcionan principalmente a nivel del receptor 5-HT2A, donde disminuyen la actividad en la red de modo predeterminado del cerebro que se correlaciona con la "disolución del ego". Aunque los psicodélicos clásicos están mostrando beneficios para la adicción, hay personas posparto con trastorno por uso de opioides que pueden no desear las experiencias de "disolución del ego" y la experiencia mística durante el período posparto. La MDMA tiene efectos psicodélicos, sin embargo, no suele conducir a los estados profundos de disolución del ego y "experiencias místicas" que se asocian con los efectos positivos de los psicodélicos clásicos y detectados por el Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). El primer estudio de MDMA para un trastorno por uso de sustancias es el Estudio de MDMA en alcoholismo de Bristol Imperial (BIMA), que demostró la viabilidad del tratamiento con MDMA después de la desintoxicación de alcohol en la comunidad. Un estudio de seguimiento del consumo de alcohol después del tratamiento con MDMA para el TEPT demostró que el consumo de alcohol desde la inscripción en el estudio disminuyó entre 22 participantes (40,0%), se mantuvo igual para 17 participantes (30,9%) y aumentó para 2 participantes (3,6%) en comparación antes de la inscripción en el estudio.

OUD, TEPT y MDMA

OUD y PTSD son trastornos comórbidos fuertemente asociados. La asociación entre estas condiciones puede deberse a eventos traumáticos de la vida que conducen al TEPT que son "automedicados" con el opioide; sin embargo, el estilo de vida de las personas con trastorno por consumo de opioides también puede predisponer a una mayor probabilidad de eventos traumáticos. En mujeres embarazadas con altas tasas de eventos adversos en la infancia, son estos eventos traumáticos los que generalmente preceden al desarrollo de OUD. Sin embargo, el trauma que ocurre después de que tienen OUD puede intensificar sus síntomas de PTSD. Un estudio australiano de personas con dependencia de la heroína demostró que el 90 % tenía un trauma grave en el historial de vida y el 40 % tenía TEPT. La Encuesta Nacional de Comorbilidad de los EE. UU. de la población general estimó una tasa de prevalencia de TEPT a lo largo de la vida del 6,8 % y una prevalencia de TEPT del último año actual del 3,5 %. La prevalencia de TEPT a lo largo de la vida entre los hombres fue del 3,6 % y entre las mujeres fue del 9,7 %. Las mujeres tienen tasas más altas de prevalencia de TEPT a los 12 meses del 5,2 % en comparación con el 1,8 % entre los hombres.

El trauma racial puede contribuir al PTSD ya sea debido a un evento importante de la vida que ocurre directamente debido al racismo, incluidos los delitos de odio o el acoso en el lugar de trabajo, o debido a una serie de sucesos más sutiles a lo largo de la vida que son el resultado de microagresiones y prejuicios raciales implícitos. Para identificar estas fuentes de trauma, se han desarrollado nuevos instrumentos de evaluación, incluida la Encuesta de Trauma y Estrés Racial/Étnico de UConn y una versión corta que ha sido utilizada por terapeutas de MDMA. Un enfoque culturalmente informado para la terapia asistida por MDMA para el PTSD incluye diversidad cultural en el equipo de tratamiento, alcance a comunidades de color y desarrollo de un entorno que incluya música y obras de arte que sea culturalmente sensible y apropiado. Esto puede incluir transmitir una apreciación de que la mayoría de las terapias psicodélicas tienen sus raíces en la medicina vegetal de los curanderos indígenas (p. psilocibina, peyote y ayahuasca) y que el enfoque del uso de psicodélicos sintetizados que no son derivados de plantas (p. MDMA y ketamina) aún pueden integrar el aprendizaje de estas prácticas indígenas.

El TEPT materno y los trastornos por uso de sustancias se han propuesto como mecanismos de transmisión intergeneracional del trauma a través de su efecto en el vínculo materno-infantil. La interrupción del apego materno conduce a un mayor riesgo de que el niño desarrolle un trastorno por uso de sustancias. El tratamiento del PTSD materno durante el embarazo o el posparto tiene el potencial teórico de disminuir la probabilidad de que el bebé desarrolle un trastorno por uso de sustancias durante la adolescencia o la edad adulta. Dado que la MDMA parece ser eficaz en el tratamiento del PTSD en otras poblaciones, un estudio de viabilidad del uso de la terapia asistida por MDMA en personas posparto con OUD tiene un gran potencial para beneficiar tanto al bebé como a la madre. El uso de MDMA durante el embarazo o durante la lactancia presenta un nivel inaceptable de riesgo materno y neonatal debido a la falta de datos de seguridad, sin embargo, estudios de posparto en la Universidad de Nuevo México han demostrado que el tiempo promedio para dejar de amamantar en este grupo fue tres semanas después del parto, por lo tanto, ofrecer terapia asistida por MDMA para el PTSD a los 6-12 meses de edad solo excluiría a una pequeña proporción de personas debido a la lactancia continua.

Aunque la probabilidad de beneficio para el trastorno por uso de opioides de las sesiones experimentales de MDMA puede no estar asociada con puntajes más altos en el MEQ-30, existen otros instrumentos que pueden evaluar el efecto de la experiencia en el participante. El Cuestionario de experiencias desafiantes se ha utilizado para evaluar los efectos de las emociones desafiantes, como el miedo o la paranoia, que pueden ser un predictor negativo de una respuesta positiva de las sesiones. El CEQ no aborda la cuestión de cómo se resolvió la experiencia desafiante. Las experiencias desafiantes pueden facilitar potencialmente la transformación a través de un "estado fundamental" que puede aumentar la neuroplasticidad y el aprendizaje profundo. Stanislav Grof, fundador de la psicología transpersonal y autor de "LSD Psychotherapy", consideró que las experiencias psicodélicas desafiantes eran beneficiosas para apoyar la transformación psicológica. El Inventario de avance emocional (EBI) desarrollado recientemente se desarrolló para complementar el MEQ-30 y el CEQ en la capacidad del participante para lograr una experiencia innovadora al superar las emociones y los recuerdos desafiantes. Comprender los procesos psicológicos que respaldan el cambio positivo, como la resolución del TEPT o el mantenimiento de la remisión del trastorno por uso de opioides, es un objetivo exploratorio.

Indicaciones en estudio:

Trastorno de estrés postraumático concurrente y trastorno por consumo de opioides

Propuesta de tratamiento y justificación

Debido a la alta tasa de concurrencia de PTSD y OUD, estas personas pueden experimentar un gran beneficio del tratamiento de su PTSD con terapia asistida por MDMA según los estudios de fase 2 y 3 para el PTSD. El uso de la terapia asistida por MDMA en esta población tiene el potencial de ser beneficioso para su OUD y el apego materno-infantil. Este estudio abierto servirá para explorar la viabilidad y la seguridad de ofrecer terapia asistida por MDMA para el tratamiento del TEPT en personas posparto con trastorno por uso de opioides. El CAPs 5 (PTSD) es el resultado primario, el Timeline Follow-Back (TLFB) para el uso de opioides es el resultado secundario y otras evaluaciones del trastorno por uso de opioides, los efectos sobre el apego materno-infantil, la conexión social y otros resultados de salud mental son exploratorios. .

Diseño del estudio Este es un estudio de factibilidad abierto de un solo sitio para evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia asistida por MDMA en 15 personas que tienen entre seis y doce meses después del parto con trastorno por uso de opioides (OUD) coexistente y estrés postraumático. trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los equipos de terapia habrán recibido formación en terapia asistida por MDMA impartida por la Asociación Multidisciplinar de Estudios Psicodélicos (MAPS).

Para las primeras sesiones de medicación, los participantes recibirán una dosis de 100 mg de ácido clorhídrico (HCL) de MDMA (~80 mg de MDMA), seguida de una dosis suplementaria de 40 mg de HCL de MDMA (~35 mg de MDMA) dos horas después de recibir la dosis inicial a menos que la tolerabilidad surgen problemas con la primera dosis o el participante se niega. La MDMA se administra durante el Período de tratamiento con terapia manual en tres sesiones experimentales mensuales de etiqueta abierta. Este período de tratamiento de ~12 semanas está precedido por dos tres sesiones preparatorias. Durante el Período de Tratamiento, cada Sesión Experimental es seguida por tres Sesiones Integrativas de terapia no farmacológica. La segunda y tercera sesiones de medicación pueden usar 120 mg de ácido clorhídrico (HCL) de MDMA (~100 mg de MDMA), seguidos de una dosis suplementaria de 60 mg de HCL de MDMA (~50 mg de MDMA) dos horas después de recibir la dosis inicial, a menos que surjan problemas de tolerabilidad con la primera dosis o el participante se niega.

Para cada participante, el estudio consistirá en:

• Período de evaluación: evaluación del teléfono, consentimiento informado, evaluación de elegibilidad e inscripción si es elegible
• Período preparatorio con confirmación de inscripción: reducción gradual de la medicación, sesiones preparatorias y evaluaciones de referencia
• Período de tratamiento: tres sesiones de medicación mensuales y sesiones integradoras asociadas durante ~12 semanas
• Período de seguimiento y conclusión del estudio:

La visita de resultado primario de 1 mes tendrá lugar 4 semanas (+/- 2 semanas) después de la última sesión del estudio.

• A los 6 meses después de la última sesión de estudio, se realizará una evaluación final para los resultados de PTSD y OUD.

Modelo psicoterapéutico para terapia asistida por MDMA para PTSD y OUD

El manual para la terapia del PTSD asistida por MDMA utiliza un enfoque no directivo con un enfoque en el uso de la presencia empática y la escucha. El enfoque es una terapia centrada en la persona en la que el participante utiliza su propia inteligencia curativa interna para guiar su terapia. En este estudio, los participantes tienen un trastorno por uso de opioides que se ha mantenido estable con MOUD (buprenorfina o metadona) durante al menos tres meses. El estudio utilizará técnicas de entrevista motivacional (MI) para guiar el inicio de la terapia para el trastorno por uso de opioides. MI también es un enfoque centrado en el paciente arraigado en la escucha empática y puede abordar el problema común de la ambivalencia de ingresar a una terapia centrada en el trauma. Los terapeutas pueden elegir enfoques que utilicen las herramientas de la terapia de aceptación y compromiso (ACT), la terapia de mejora motivacional y la atención plena, entre otros enfoques que se han utilizado con las terapias asistidas por psicodélicos. Los investigadores están siguiendo el enfoque del manual de terapia asistida por MDMA para el PTSD, que permite aplicar elementos de otros enfoques terapéuticos siempre que se realicen dentro de las pautas del Manual. El estudio no intentará manualizar los elementos adicionales de la terapia del trastorno por uso de opioides. Los investigadores mantendrán un registro del contexto psicoterapéutico de las sesiones preparatorias y de integración.

Reclutamiento y población participante Reclutamiento de sujetos Las personas que usan buprenorfina se reclutarán principalmente durante el embarazo del Programa de uso de sustancias perinatales de Milagro en la Universidad de Nuevo México (UNM) y el Programa GRACE en el Lovelace Women's Hospital en Albuquerque, Nuevo México. Estos dos programas atienden a casi todas las mujeres embarazadas que usan buprenorfina o metadona para MOUD durante el embarazo en el área metropolitana de Albuquerque. El programa Milagro atiende a aproximadamente 150 embarazadas por año, de las cuales alrededor del 90 % (n=120) tienen trastorno por consumo de opioides en MOUD y alrededor del 60 % usan metadona (n=72) y el 40 % buprenorfina (n=48). Las personas en el programa Milagro son aproximadamente 90% hispanas, 10% blancas no hispanas con una mujer nativa americana ocasional. El programa Grace atiende a unas 25 mujeres embarazadas al año que usan buprenorfina. Un tercer sitio de reclutamiento en Albuquerque será el programa FOCUS de la Universidad de Nuevo México (UNM), que colabora con Milagro brindando atención del niño sano y del desarrollo a los bebés nacidos en Milagro, así como a otras personas con trastornos por uso de sustancias, y ofrece buprenorfina continua a las personas después del parto. El IP de este estudio, Larry Leeman MD, es el Director Médico de Milagro. . La participación en el estudio también se ofrecerá a las personas embarazadas y en posparto a las que se les recetó buprenorfina que reciben atención en Santa Fe, sesenta millas al norte de Albuquerque. La información sobre el estudio se proporcionará a los médicos que ofrecen atención prenatal en Santa Fe, sin embargo, todos los procedimientos de detección y estudio se llevarán a cabo en la UNM. El equipo de investigación evaluará cuidadosamente la voluntad y la motivación del posible participante para hacer el viaje de 60 millas hasta Albuquerque y regresar para todas las visitas de estudio en persona requeridas antes de inscribirse en el estudio.

Análisis estadístico El resultado principal es el cambio desde el inicio en la puntuación total de gravedad del CAPS 5 hasta 1 mes después de la tercera visita de medicación. Los investigadores realizarán pruebas T pareadas para los dos períodos de evaluación para ver si el intervalo de confianza se superpone entre los dos grupos. Los investigadores también compararán el tamaño del efecto medido por CAPS 5 en esta cohorte con OUD en comparación con las cohortes MAPP1 y MAPP2 que tenían OUD como criterio de exclusión.

El resultado secundario es evaluar el efecto de la terapia asistida por MDMA para el TEPT en el uso de opiáceos mediante la evaluación TLFB del número de días de uso ilícito de opiáceos en el período inicial de treinta días en comparación con el período de treinta días anterior al período de 6 días. mes visita de seguimiento. Como no se prevé una curva de distribución normal, se utilizará la prueba no paramétrica de rangos con signo de Wilcoxon.

Para los resultados exploratorios, los investigadores recopilarán estimaciones del tamaño del efecto Hedges g para medidas continuas, para determinar el tamaño de la muestra de un estudio potenciado para cualquiera de las medidas estudiadas.

Un objetivo exploratorio es evaluar el efecto de la terapia asistida por MDMA en el vínculo materno-infantil, el apego y la crianza de los hijos, según lo medido por evaluaciones de cuestionarios múltiples y el uso del Still Face Paradigm (SFP), una medida objetiva y bien conocida de vínculo y apego. , para obtener una evaluación en video de la madre mientras interactúa con su bebé. Los videos de SFP se graban antes del inicio del estudio, en la mañana después de cada sesión de MDMA y después de la finalización del estudio. Los participantes pueden decidir no participar en las evaluaciones de video SFP sin afectar su participación en el estudio primario de MDMA-AT para OUD y PTSD.

Se incluirá un análisis cualitativo basado en una entrevista estructurada que se realizará con todos los participantes entre 4 y 8 semanas después de la 3.ª sesión experimental. Los investigadores trabajarán con un científico social de la UNM que puede ser un psicólogo con doctorado que haya colaborado previamente con este equipo en investigaciones previas sobre el TEPT en el embarazo.