MDMA pro souběžnou PTSD a OUD po porodu

Synopse protokolu MDMA asistovaná terapie 6 až 12 měsíců po porodu pro osoby se souběžným užíváním opioidů a posttraumatickými stresovými poruchami

Protokol IUSOU1:

Odůvodnění Úvod

Pozadí a předchozí výzkumná data

Porucha užívání opioidů

Porucha užívání opiátů dosáhla ve Spojených státech epidemické úrovně a je nyní běžná u těhotných a po porodu Od roku 1999 do roku 2014 se počet hospitalizací souvisejících s porodem osob s poruchou užívání opiátů více než zčtyřnásobil z 1,5 na 6,5 ​​na 1 000 hospitalizací při porodu. Nové Mexiko je jedním z epicenter epidemie užívání opiátů. 12,8 novorozencům na 1000 porodů v Novém Mexiku bylo v roce 2018 diagnostikováno s neonatálním opioidním abstinenčním syndromem. Standardem péče o poruchu užívání opioidů (OUD) je užívání léků na poruchu užívání opioidů (MOUD), které byly buď zahájeny během těhotenství, nebo byly užívány již v době početí. MOUD je účinný při zlepšování mateřských a neonatálních výsledků, nicméně poporodní relaps je běžný a nese zvýšené riziko smrtelného předávkování. Použitím MOUD jako inkluzního kritéria vybíráme skupinu lidí, která má větší šanci být stabilní po celou dobu studie a s nižším rizikem předávkování opiáty než jedinci, kteří recidivují a nejsou na MOUD.

Posttraumatická stresová porucha

Psychologické trauma je běžným předchůdcem závislosti a přístup založený na traumatu je nedílnou součástí péče o zneužívání návykových látek. Vysoká míra dětského sexuálního zneužívání a znásilnění jsou faktory, které vedou k vysoké míře posttraumatické stresové poruchy (PTSD) u těhotných a po porodu. PTSD se vyskytuje u některých jedinců, kteří jsou vystaveni události, která má za následek vážné zranění, sexuální násilí nebo skutečné či možné ohrožení života. Intruzivní symptomy, jako jsou noční můry, flashbacky, emocionální úzkost nebo fyzická reaktivita, se pak mohou opakovat, když je traumatická událost neustále znovu prožívána, což vede k vyhýbání se myšlenkám, pocitům nebo připomínkám událostí souvisejících s traumatem, které působí jako „spouštěče“ symptomů. Život jednotlivce je nepříznivě ovlivněn negativními změnami nálady a myšlení, včetně somatických příznaků zvýšeného vzrušení a reaktivity (např. hypervigilance, zvýšená úleková reakce a potíže se spánkem). PTSD je závažná porucha, která má běžně negativní dopad na kvalitu života jednotlivce, včetně zhoršení jeho schopnosti pracovat a udržovat vztahy, a je spojena se zvýšeným užíváním návykových látek, depresí a sebevraždami. Příznaky musí přetrvávat alespoň měsíc v dostatečné intenzitě, aby mohly být diagnostikovány jako PTSD, jsou však často závažné, trvají mnoho let a mohou být rezistentní vůči léčbě.

PTSD lze léčit behaviorálními nebo medikamentózními terapiemi, avšak léčba PTSD často není součástí služeb nabízených programy perinatálního užívání návykových látek. Směrnice Mezinárodní společnosti pro studie traumatického stresu z roku 2020 obsahují důrazná doporučení pro použití terapie kognitivního zpracování, kognitivní terapie, EMDR (Eye Movement Dessensitization and Reprocessing), prodloužené expozice a kognitivně behaviorální terapie se zaměřením na trauma pro dospělé s PTSD. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mají mírný účinek na snížení symptomů, ale často se používají dlouhodobě, aniž by se dosáhlo vyléčení PTSD.

MDMA

MDMA (3,4-methylendioxymetamfetamin) získal od FDA průlomový status léčiva pro léčbu PTSD. MDMA je uvolňovač monoaminů a inhibitor zpětného vychytávání s nepřímými účinky na uvolňování neurohormonů. MDMA má složitější neurochemický mechanismus než klasická psychedelika zahrnující zvýšené uvolňování serotoninu, dopaminu, noradrenalinu a oxytocinu. Aktivace receptorů 5-hydroxytryptaminového receptoru 1A (5-HT1a) a 5-hydroxytryptaminového receptoru 1B (5-HT1b) snižuje pocit úzkosti a deprese a snižuje odezvu strachu zprostředkovanou amygdalou. Tyto účinky jsou doprovázeny zvýšenou empatií, emocionální blízkostí a soucitem. Účinky na alfa-2 receptor jsou potenciálně prospěšné v psychoterapii tím, že snižují hypervigilanci spojenou s traumatem zmírněnou norepinefrinem. Předpokládá se, že uvolňování oxytocinu, hormonu podporujícího mateřskou vazbu, zvyšuje empatii, pocity „blízkosti; a snižuje aktivitu strachu aktivovanou v amygdale.15,16 Bylo navrženo, aby neurokognitivní účinky terapie asistované MDMA byly zprostředkovány prostřednictvím opětovné konsolidace paměti a zániku strachu snížením aktivace v insula a amygdale, které se podílejí na výrazu a strachu a úzkosti. Funkční magnetická rezonance MRI studie subjektů, kterým byl podáván MDMA, prokázala pokles konektivity ostrovní sítě podporující hypotézu, že se jedná o mechanismus účinků MDMA.

Kombinované neurobiologické účinky MDMA snižují obranyschopnost a strach z emočního zranění, zlepšují komunikaci a introspekci. A může zvýšit empatii a soucit, což umožňuje psychologický stav, který zlepšuje úspěšné zpracování traumatu během psychoterapie. MDMA prokázala přínos pro léčbu PTSD rezistentní na léčbu v sérii studií fáze 2 asistované terapie MDMA sponzorované Multidisciplinární asociací pro psychedelické studie. V souhrnné analýze šesti randomizovaných kontrolovaných studií fáze 2 s MDMA asistovanou terapií pro dlouhodobou PTSD více účastníků v aktivní skupině (54,2 %) nesplnilo diagnostická kritéria PTSD DSM-IV (Diagnostický manuál duševních poruch) než kontrolní skupina. (22,6 %) po dvou sezeních MDMA. Na základě historického srovnání se MDMA zdá být účinnější než dva léky selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) schválené FDA (sertralin a paroxetin). Zpracování traumatu během terapie s pomocí MDMA může způsobit další trvalé změny zvýšením osobnostního rysu otevřenosti jedince.

MDMA může být přínosem pro lidi s poruchou užívání opiátů sekundární k vyřešení nebo zlepšení příznaků PTSD nebo cestou nezávislou na PTSD. Přestože publikovaný výzkum týkající se použití MDMA pro poruchy spojené s užíváním návykových látek je omezen na jedinou malou studii zahrnující níže popsanou poruchu užívání alkoholu20, přibývá literatury zahrnující použití klasických psychedelik (např. psilocybin a LSD). Psilocybin se ukázal jako slibný při léčbě poruch spojených s užíváním tabáku a alkoholu a je studován pro poruchy užívání opiátů a kokainu. Nový psychedelický ibogain byl hlášen jako specifická léčba poruchy užívání opioidů, ale nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie. Diethylamid kyseliny lysergové (LSD) byl v 60. a 70. letech rozsáhle studován jako léčba poruchy spojené s užíváním alkoholu. Metaanalýza šesti randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 536 subjektů prokázala příznivý účinek LSD na zneužívání alkoholu (OR, 1,96; 95% interval spolehlivosti (CI), 1,36-2,84; p = 0,0003). Ačkoli chybí přísné prospektivní studie, použití psychedelika rostlinného původu pro poruchy související s užíváním látek navíc zahrnuje peyotl v indiánské církvi pro poruchu užívání alkoholu ve Spojených státech a Ayahuasca pro poruchy související s užíváním kokainu a jiných látek v Peru a Brazílii.

Klasická psychedelika fungují primárně na úrovni 5-HT2A receptoru, kde snižují aktivitu v mozkové síti výchozího režimu, což souvisí s „rozpouštěním ega“. Přestože klasická psychedelika vykazují přínos pro závislost, existují poporodní lidé s poruchou užívání opioidů, kteří možná netouží po zážitcích „rozpuštění ega“ a mystické zkušenosti během poporodního období. MDMA má psychedelické účinky, ale obvykle nevede k hlubokým stavům rozpuštění ega a „mystických zážitků“, které jsou spojeny s pozitivními účinky klasických psychedelik a zjišťovány dotazníkem Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). První studií MDMA pro poruchu užívání návykových látek je studie Bristol Imperial MDMA in Alcoholism Study (BIMA), která prokázala proveditelnost léčby MDMA po detoxikaci alkoholu v komunitě. Následná studie konzumace alkoholu po MDMA léčbě PTSD prokázala, že spotřeba alkoholu od zařazení do studie klesla u 22 účastníků (40,0 %), zůstala stejná u 17 účastníků (30,9 %) a zvýšila se u 2 účastníků (3,6 %) ve srovnání. před zápisem do studia.

OUD, PTSD a MDMA

OUD a PTSD jsou silně asociované komorbidní poruchy. Souvislost mezi těmito stavy může být způsobena traumatickými životními událostmi vedoucími k PTSD, které jsou „samoléčbou“ opioidem, avšak životní styl jedinců s poruchou užívání opioidů může také predisponovat ke zvýšené pravděpodobnosti traumatických událostí. U těhotných žen s vysokou mírou nežádoucích příhod v dětství jsou to právě tyto traumatické příhody, které obvykle předcházejí rozvoji OUD. Nicméně trauma, ke kterému dojde poté, co mají OUD, může zesílit jejich příznaky PTSD. Australská studie jedinců se závislostí na heroinu prokázala, že 90 % mělo vážné trauma v životní historii a 40 % mělo PTSD. Americký národní průzkum komorbidity u obecné populace odhadl celoživotní míru prevalence PTSD na 6,8 % a aktuální prevalenci PTSD v minulém roce na 3,5 %. Celoživotní prevalence PTSD u mužů byla 3,6 % a u žen 9,7 %. Ženy mají vyšší 12měsíční prevalenci PTSD o 5,2 % ve srovnání s 1,8 % u mužů.

Rasové trauma může přispívat k PTSD buď v důsledku velké životní události, ke které došlo přímo v důsledku rasismu včetně trestných činů z nenávisti nebo obtěžování na pracovišti, nebo v důsledku řady jemnějších celoživotních událostí, které jsou výsledkem mikroagresí a implicitní rasové zaujatosti. K identifikaci těchto zdrojů traumatu byly vyvinuty novější nástroje hodnocení, včetně průzkumu UConn Racial/Ethnic Stress and Trauma Survey a jeho krátké verze, kterou používali terapeuti MDMA. Kulturně informovaný přístup k MDMA asistované terapii PTSD zahrnuje kulturní rozmanitost v léčebném týmu, dosah na barevné komunity a rozvoj prostředí včetně hudby a uměleckého díla, které je kulturně citlivé a vhodné. To může zahrnovat vyjádření uznání, že většina psychedelických terapií má kořeny v rostlinné medicíně domorodých léčitelů (např. psilocybin, peyotl a ayahuasca) a že přístup k používání syntetizovaných psychedeliků, které nejsou rostlinného původu (např. MDMA a ketamin) mohou stále integrovat učení z těchto domorodých praktik.

Mateřská PTSD a poruchy spojené s užíváním návykových látek byly navrženy jako mechanismy mezigeneračního přenosu traumatu prostřednictvím jejich účinku na mateřskou vazbu dítěte. Narušení mateřské vazby vede ke zvýšenému riziku, že se u dítěte rozvine porucha užívání návykových látek. Léčba PTSD matky během těhotenství nebo po porodu má teoretický potenciál snížit pravděpodobnost, že se u kojence vyvine porucha užívání návykových látek během dospívání nebo dospělosti. Vzhledem k tomu, že se MDMA jeví jako účinná při léčbě PTSD u jiných populací, studie proveditelnosti použití terapie asistované MDMA u osob po porodu s OUD má velký potenciál prospět kojenci i matce. Užívání MDMA během těhotenství nebo kojení představuje nepřijatelnou úroveň rizika pro matku a novorozence kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti, nicméně studie u žen po porodu na University of New Mexico prokázaly, že průměrná doba ukončení kojení v této skupině byla tři. týdnů po porodu by tedy nabízení terapie PTSD za pomoci MDMA ve věku 6–12 měsíců vyloučilo pouze malou část lidí kvůli pokračujícímu kojení.

Ačkoli pravděpodobnost přínosu pro poruchu užívání opiátů z experimentálních sezení MDMA nemusí být spojena s vyšším skóre na MEQ-30, existují další nástroje, které mohou posoudit účinek této zkušenosti na účastníka. Dotazník náročných zkušeností byl použit k posouzení účinků náročných emocí, jako je strach nebo paranoia, které mohou být negativním prediktorem pozitivní odezvy ze sezení. CEQ se nezabývá otázkou, jak byla náročná zkušenost vyřešena. Náročné zkušenosti mohou potenciálně usnadnit transformaci prostřednictvím „klíčového stavu“, který může zvýšit neuroplasticitu a hluboké učení. Stanislav Grof, zakladatel transpersonální psychologie a autor "LSD psychoterapie", cítil, že náročné psychedelické zážitky byly přínosem pro podporu psychologické transformace. Nedávno vyvinutý Emotional Breakthrough Inventory (EBI) byl vyvinut jako doplněk MEQ-30 a CEQ a aby vypadal na schopnosti účastníka dosáhnout průlomového zážitku překonáním náročných emocí a vzpomínek. Cílem průzkumu je porozumění psychologickým procesům, které podporují pozitivní změny, jako je vyřešení PTSD nebo udržení remise poruchy užívání opiátů.

Zkoumané indikace:

Souběžně se vyskytující posttraumatická stresová porucha a porucha uživatele opioidů

Návrh a zdůvodnění léčby

Vzhledem k vysoké míře souběhu PTSD a OUD mohou tito lidé zaznamenat velký prospěch z léčby jejich PTSD pomocí MDMA asistované terapie na základě studií fáze 2 a 3 pro PTSD. Použití terapie asistované MDMA u této populace má potenciál být přínosem pro jejich OUD a vazbu mezi matkou a dítětem. Tato otevřená studie bude sloužit k prozkoumání proveditelnosti a bezpečnosti nabízení terapie asistované MDMA pro léčbu PTSD u lidí po porodu s poruchou užívání opioidů. CAPs 5 (PTSD) je primárním výsledkem, Timeline Follow-Back (TLFB) pro užívání opiátů je sekundárním výsledkem a další hodnocení poruchy užívání opioidů, účinků na vazbu mezi matkou a dítětem, sociální propojení a další výsledky duševního zdraví jsou průzkumné. .

Design studie Toto je otevřená studie proveditelnosti na jednom místě, která má posoudit bezpečnost a účinnost terapie asistované MDMA u 15 osob, které jsou šest až dvanáct měsíců po porodu s koexistující poruchou užívání opiátů (OUD) a postraumatickým stresem. porucha (PTSD). Terapeutické týmy absolvují školení v terapii asistované MDMA, kterou poskytuje Multidisciplinární asociace pro psychedelická studia (MAPS).

Při prvních léčebných sezeních dostanou účastníci dávku 100 mg MDMA kyseliny chlorovodíkové (HCL) (~80 mg MDMA), následovanou doplňkovou dávkou 40 mg MDMA HCL (~35 mg MDMA) dvě hodiny po podání počáteční dávky, pokud to není snášenlivost. problémy se objeví při první dávce nebo účastník odmítne. MDMA se podává během léčebného období s manuální terapií ve třech otevřených měsíčních experimentálních relacích. Tomuto ~12týdennímu léčebnému období předcházejí dvě tři přípravná sezení. Během léčebného období po každém experimentálním sezení následují tři integrační sezení nelékové terapie. Druhé a třetí léčebné sezení může použít 120 mg MDMA kyseliny chlorovodíkové (HCL) (~100 mg MDMA), po kterých následuje doplňková dávka 60 mg MDMA HCL (~50 mg MDMA) dvě hodiny po podání počáteční dávky, pokud se neobjeví problémy se snášenlivostí. první dávku nebo účastník odmítne.

Pro každého účastníka bude studie sestávat z:

• Období prověřování: obrazovka telefonu, informovaný souhlas, posouzení způsobilosti a registrace, pokud je způsobilá
• Přípravné období s potvrzením přihlášky: snižování medikace, přípravná sezení a základní hodnocení
• Období léčby: tři měsíční medikační sezení a související integrační sezení po dobu ~12 týdnů
• Následné období a závěr studie:

Jednoměsíční návštěva primárního výsledku se uskuteční 4 týdny (+/- 2 týdny) po posledním sezení studie.

• 6 měsíců po posledním sezení studie proběhne závěrečné hodnocení výsledků PTSD a OUD.

Psychoterapeutický model pro MDMA Asistovaná terapie PTSD a OUD

Manuál pro MDMA asistovanou terapii PTSD využívá nedirektivní přístup se zaměřením na využití empatické přítomnosti a naslouchání. Tento přístup je terapie zaměřená na člověka, kde účastník používá svou vlastní vnitřní léčivou inteligenci k vedení své terapie. V této studii mají účastníci poruchu užívání opioidů, která byla stabilní na MOUD (buprenorfin nebo metadon) po dobu nejméně tří měsíců. Studie bude využívat techniky motivačního rozhovoru (MI), které budou vodítkem při zahájení léčby poruchy užívání opiátů. IM je také přístup zaměřený na pacienta, který má kořeny v empatickém naslouchání a může řešit běžný problém ambivalence vstupu do terapie zaměřené na trauma. Terapeuti si mohou vybrat přístupy, které využívají nástroje terapie akceptace a závazku (ACT), terapie motivačního posílení a všímavosti mezi jinými přístupy, které byly použity s psychedelickými asistovanými terapiemi. Vyšetřovatelé se řídí přístupem příručky asistované terapie MDMA pro PTSD, která umožňuje použití prvků jiných terapeutických přístupů, pokud tak činí v rámci pokynů příručky. Studie se nebude pokoušet manuálně zpracovat další prvky léčby poruch užívání opiátů. Vyšetřovatelé budou uchovávat záznamy o psychoterapeutickém kontextu přípravných a integračních sezení.

Nábor a populace účastníků Nábor osob Lidé užívající buprenorfin budou během těhotenství primárně přijímáni z programu Milagro Perinatal Substance Use Program na University of New Mexico (UNM) a programu GRACE v Lovelace Women's Hospital v Albuquerque v Novém Mexiku. Tyto dva programy se starají o téměř všechny těhotné osoby užívající buprenorfin nebo metadon pro MOUD během těhotenství v oblasti Albuquerque. Program Milagro pečuje o přibližně 150 těhotných lidí ročně, z nichž asi 90 % (n=120) má poruchu užívání opiátů na MOUD a asi 60 % užívá metadon (n=72) a 40 % buprenorfin (n=48). Lidé v programu Milagro jsou asi z 90 % Hispánci, z 10 % nehispánští běloši s občasnou indiánkou. Program Grace pečuje ročně o přibližně 25 těhotných žen, které užívají buprenorfin. Třetím náborovým místem v Albuquerque bude program FOCUS University of New Mexico (UNM), který spolupracuje s Milagro tím, že poskytuje kvalitní péči o děti a vývojovou péči dětem narozeným lidem v Milagro, stejně jako dalším lidem s poruchami užívání návykových látek a nabízí pokračující buprenorfin lidem po porodu. PI pro tuto studii, Larry Leeman MD, je lékařským ředitelem společnosti Milagro. . Účast ve studii bude také nabídnuta těhotným a poporodním lidem, kterým byl předepsán buprenorfin, kteří dostávají péči v Santa Fe, šedesát mil severně od Albuquerque. Informace týkající se studie budou poskytnuty lékařům nabízejícím prenatální péči v Santa Fe, nicméně screening a všechny studijní postupy budou probíhat v UNM. Výzkumný tým pečlivě posoudí ochotu a motivaci potenciálního účastníka podniknout šedesát mil do Albuquerque a zpět pro všechny požadované osobní studijní návštěvy před zařazením do studie.

Statistická analýza Primárním výsledkem je změna od výchozí hodnoty v celkovém skóre závažnosti z CAPS 5 do 1 měsíce po 3. návštěvě medikace. Vyšetřovatelé provedou párové T testy pro dvě hodnotící období, aby zjistili, zda se interval spolehlivosti mezi těmito dvěma skupinami překrývá. Vyšetřovatelé také porovnají velikost účinku měřenou pomocí CAPS 5 v této kohortě s OUD ve srovnání s kohortami MAPP1 a MAPP2, které měly OUD jako vylučovací kritérium.

Sekundárním výstupem je vyhodnocení účinku MDMA asistované terapie pro PTSD na užívání opiátů pomocí TLFB hodnocení počtu dnů nelegálního užívání opioidů ve výchozím třicetidenním období ve srovnání s třicetidenním obdobím předcházejícím 6-ti dennímu období. měsíční následná návštěva. Protože se normální distribuční křivka nepředpokládá, použije se neparametrický Wilcoxonův znaménkový rank test.

Pro výsledky průzkumu budou výzkumníci shromažďovat odhady velikosti Hedges g efektu pro kontinuální měření, aby určili velikost vzorku řízené studie pro kterékoli ze studovaných opatření.

Průzkumným cílem je vyhodnotit účinek asistované terapie MDMA na vazbu mezi matkou a dítětem, vazbu a rodičovství, jak bylo měřeno pomocí četných dotazníkových hodnocení a použitím paradigmatu Still Face (SFP), dobře známého objektivního měřítka bondingu a vazby. , abyste získali video hodnocení matky při interakci se svým dítětem. Videa SFP se zaznamenávají před zahájením studie, ráno po každém sezení MDMA a po dokončení studie. Účastníci se mohou rozhodnout, že se nebudou účastnit hodnocení videa SFP, aniž by to ovlivnilo jejich účast v primární studii MDMA-AT pro OUD a PTSD.

Bude zahrnuta kvalitativní analýza založená na strukturovaném rozhovoru, který proběhne se všemi účastníky mezi 4-8 týdny po 3. experimentálním sezení. Vyšetřovatelé budou spolupracovat se sociálním vědcem UNM, kterým může být doktorský psycholog, který s tímto týmem již dříve spolupracoval při výzkumu PTSD při výzkumu těhotenství.