MDMA pour le SSPT et l'OUD concomitants après l'accouchement

Synopsis du protocole Thérapie assistée par MDMA 6 à 12 mois après l'accouchement pour les personnes ayant une consommation concomitante d'opioïdes et des troubles de stress post-traumatique

Protocole IUSOU1 :

Présentation de la justification

Contexte et données de recherche antérieures

Trouble lié à l'utilisation d'opioïdes

Le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes a atteint des niveaux épidémiques aux États-Unis et est maintenant courant chez les femmes enceintes et en post-partum. Le Nouveau-Mexique est l'un des épicentres de l'épidémie de consommation d'opioïdes. 12,8 nouveau-nés pour 1000 naissances au Nouveau-Mexique ont reçu un diagnostic de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes en 2018. La norme de soins pour le trouble de l'utilisation des opioïdes (OUD) est l'utilisation de médicaments pour le trouble de l'utilisation des opioïdes (MOUD) qui a été initié pendant la grossesse ou qui était déjà pris au moment de la conception. MOUD est efficace pour améliorer les résultats maternels et néonatals, mais la rechute post-partum est courante et comporte un risque accru de surdosage mortel. En utilisant le MOUD comme critère d'inclusion, nous sélectionnons un groupe de personnes qui ont plus de chances d'être stables tout au long de la période d'étude et à un risque plus faible de surdose d'opioïdes que les personnes qui rechutent et ne sont pas sous MOUD.

Trouble de stress post-traumatique

Le traumatisme psychologique est un antécédent courant de la dépendance, et une approche tenant compte des traumatismes fait partie intégrante des soins en cas d'abus de substances. Les taux élevés d'abus sexuels et de viols dans l'enfance sont des facteurs qui entraînent des taux élevés de trouble de stress post-traumatique (TSPT) chez les femmes enceintes et en post-partum. Le SSPT survient chez certaines personnes qui sont exposées à un événement qui est perçu comme entraînant des blessures graves, des violences sexuelles ou une menace réelle ou possible pour la vie. Des symptômes intrusifs tels que des cauchemars, des flashbacks, une détresse émotionnelle ou une réactivité physique peuvent alors réapparaître lorsque l'événement traumatique est revécu de manière persistante, ce qui conduit à éviter les pensées, les sentiments ou les rappels liés au traumatisme qui agissent comme des "déclencheurs" des symptômes. La vie de l'individu est affectée par des altérations négatives de l'humeur et de la pensée, y compris les symptômes somatiques d'une excitation et d'une réactivité accrues (par ex. hypervigilance, réaction de sursaut accrue et troubles du sommeil). Le SSPT est un trouble grave qui a généralement un impact négatif sur la qualité de vie d'un individu, notamment en altérant sa capacité à travailler et à entretenir des relations, et il est associé à une augmentation de la consommation de substances, de la dépression et du suicide. Les symptômes doivent persister pendant au moins un mois à une intensité suffisante pour être diagnostiqués comme un SSPT, mais ils sont souvent graves, durent de nombreuses années et peuvent résister au traitement.

Le SSPT peut être traité par des thérapies comportementales ou médicamenteuses, mais les traitements du SSPT ne sont souvent pas inclus dans les services offerts par les programmes périnataux de toxicomanie. Les lignes directrices 2020 de l'International Society for Traumatic Stress Studies comprennent des recommandations fortes pour l'utilisation de la thérapie de traitement cognitif, de la thérapie cognitive, de l'EMDR (désensibilisation et retraitement des mouvements oculaires), de l'exposition prolongée et de la thérapie cognitivo-comportementale axée sur les traumatismes pour les adultes atteints de SSPT. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont un effet modeste sur la réduction des symptômes, mais ils sont souvent utilisés à long terme sans parvenir à une résolution du SSPT.

MDMA

La MDMA (3, 4-méthylènedioxyméthamphétamine) a reçu le statut de médicament révolutionnaire de la FDA pour le traitement du SSPT. La MDMA est un libérateur de monoamine et un inhibiteur de la recapture avec des effets indirects sur la libération de neurohormones. La MDMA a un mécanisme neurochimique plus complexe que les psychédéliques classiques impliquant une libération accrue de sérotonine, de dopamine, de noradrénaline et d'ocytocine. L'activation des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1a) et du récepteur de la 5-hydroxytryptamine 1B (5-HT1b) diminue le sentiment d'anxiété et de dépression et réduit la réaction de peur médiée par l'amygdale. Ces effets s'accompagnent d'une empathie, d'une proximité émotionnelle et d'une compassion accrues. Les effets sur le récepteur alpha-2 sont potentiellement bénéfiques en psychothérapie en réduisant l'hypervigilance associée aux traumatismes atténuée par la noradrénaline. On suppose que la libération d'ocytocine, l'hormone favorisant le lien mère-enfant, augmente l'empathie, les sentiments de "proximité" et diminue l'activité de peur activée dans l'amygdale.15,16 Il a été proposé que les effets neurocognitifs de la thérapie assistée par la MDMA soient médiés via la reconsolidation de la mémoire et l'extinction de la peur en réduisant l'activation de l'insula et de l'amygdale qui sont impliquées dans l'expression, la peur et l'anxiété. Une étude d'IRM fonctionnelle par imagerie par résonance magnétique de sujets ayant reçu de la MDMA a démontré une diminution de la connectivité du réseau insulaire, ce qui appuie l'hypothèse selon laquelle il s'agit d'un mécanisme des effets de la MDMA.

Les effets neurobiologiques combinés de la MDMA réduisent les défenses et la peur des blessures émotionnelles, améliorent la communication et l'introspection. Et peut augmenter l'empathie et la compassion permettant un état psychologique qui améliore le traitement réussi des traumatismes au cours de la psychothérapie. Dans l'analyse groupée de six essais contrôlés randomisés de phase 2 sur la thérapie assistée par la MDMA pour le SSPT à long terme, plus de participants du groupe actif (54,2 %) ne répondaient pas aux critères de diagnostic du SSPT du DSM-IV (Manuel diagnostique des troubles mentaux) que le groupe témoin (22,6%) après deux séances de MDMA. Sur la base d'une comparaison historique, la MDMA semble être plus efficace que les deux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) approuvés par la FDA (sertraline et paroxétine). Le traitement du traumatisme pendant la thérapie assistée par la MDMA peut produire des changements durables supplémentaires en augmentant le trait de personnalité d'ouverture de l'individu.

La MDMA peut être bénéfique pour les personnes atteintes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes secondaire à la résolution ou à l'amélioration des symptômes du SSPT ou par une voie indépendante du SSPT. Bien que les recherches publiées concernant l'utilisation de MDMA pour les troubles liés à l'utilisation de substances se limitent à une seule petite étude impliquant un trouble lié à la consommation d'alcool décrit ci-dessous20, il existe une littérature croissante impliquant l'utilisation de psychédéliques classiques (par ex. psilocybine et LSD). La psilocybine s'est révélée prometteuse dans le traitement des troubles liés à la consommation de tabac et d'alcool et est à l'étude pour les troubles liés à la consommation d'opioïdes et de cocaïne. Une nouvelle ibogaïne psychédélique a été signalée comme traitement spécifique du trouble lié à l'utilisation d'opioïdes, mais il n'y a pas eu d'essais contrôlés randomisés. Le diéthylamide d'acide lysergique (LSD) a été largement étudié comme traitement des troubles liés à la consommation d'alcool dans les années 1960 et 1970. Une méta-analyse de six essais contrôlés randomisés incluant 536 sujets a démontré un effet bénéfique du LSD sur l'abus d'alcool (OR, 1,96 ; intervalle de confiance (IC) à 95 %, 1,36-2,84 ; p = 0,0003). Bien que des essais prospectifs rigoureux manquent, l'utilisation de psychédéliques dérivés de plantes pour les troubles liés à l'utilisation de substances inclut également le peyotl dans l'église amérindienne pour les troubles liés à la consommation d'alcool aux États-Unis et l'Ayahuasca pour la cocaïne et d'autres troubles liés à la consommation de substances au Pérou et au Brésil.

Les psychédéliques classiques agissent principalement au niveau du récepteur 5-HT2A où ils diminuent l'activité dans le réseau du mode par défaut du cerveau qui est corrélé à la "dissolution de l'ego". Bien que les psychédéliques classiques montrent des avantages pour la dépendance, il y a des personnes post-partum souffrant de troubles liés à l'utilisation d'opioïdes qui peuvent ne pas désirer les expériences de "dissolution de l'ego" et l'expérience mystique pendant la période post-partum. La MDMA a des effets psychédéliques, mais elle ne conduit généralement pas aux états profonds de dissolution de l'ego et aux "expériences mystiques" associées aux effets positifs des psychédéliques classiques et détectées par le Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). La première étude sur la MDMA pour un trouble lié à l'usage de substances est la Bristol Imperial MDMA in Alcoholism Study (BIMA) qui a démontré la faisabilité du traitement à la MDMA après une désintoxication communautaire de l'alcool. Une étude de suivi de la consommation d'alcool après un traitement à la MDMA pour le SSPT a démontré que la consommation d'alcool depuis l'inscription à l'étude avait diminué chez 22 participants (40,0 %), était restée la même chez 17 participants (30,9 %) et avait augmenté chez 2 participants (3,6 %) par rapport avant l'inscription aux études.

OUD, SSPT et MDMA

OUD et PTSD sont des troubles comorbides fortement associés. L'association entre ces conditions peut être due à des événements traumatisants de la vie conduisant au SSPT qui sont « automédiqués » avec l'opioïde, mais le mode de vie des personnes atteintes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes peut également prédisposer à une probabilité accrue d'événements traumatisants. Chez la femme enceinte présentant des taux élevés d'événements indésirables chez l'enfant, ce sont ces événements traumatisants qui précèdent généralement le développement du TUO. Cependant, un traumatisme qui survient après qu'ils ont un OUD peut intensifier leurs symptômes de SSPT. Une étude australienne sur des personnes dépendantes à l'héroïne a démontré que 90 % avaient subi un traumatisme grave au cours de leur vie et 40 % souffraient de SSPT. L'enquête nationale américaine sur la comorbidité de la population générale a estimé un taux de prévalence au cours de la vie du SSPT de 6,8 % et une prévalence du SSPT au cours de l'année précédente de 3,5 %. La prévalence au cours de la vie du SSPT chez les hommes était de 3,6 % et chez les femmes de 9,7 %. Les femmes ont des taux de prévalence de SSPT sur 12 mois plus élevés de 5,2 % par rapport à 1,8 % chez les hommes.

Le traumatisme racial peut contribuer au SSPT soit en raison d'un événement majeur de la vie survenant directement en raison du racisme, y compris les crimes de haine ou le harcèlement au travail, soit en raison d'une série d'événements plus subtils tout au long de la vie qui sont le résultat de micro-agressions et de préjugés raciaux implicites. Pour identifier ces sources de traumatismes, de nouveaux instruments d'évaluation ont été développés, notamment l'enquête UConn sur le stress et les traumatismes raciaux/ethniques et une version courte qui a été utilisée par les thérapeutes MDMA. Une approche culturellement informée de la thérapie assistée par la MDMA pour le SSPT comprend la diversité culturelle au sein de l'équipe de traitement, la sensibilisation des communautés de couleur et le développement d'un cadre comprenant de la musique et des œuvres d'art qui est culturellement sensible et approprié. Cela peut inclure la transmission d'une appréciation que la plupart des thérapies psychédéliques ont leurs racines dans la médecine des plantes des guérisseurs indigènes (par ex. psilocybine, peyotl et ayahuasca) et que l'approche de l'utilisation de psychédéliques synthétisés qui ne sont pas dérivés de plantes (par ex. MDMA et kétamine) peuvent encore intégrer l'apprentissage de ces pratiques indigènes.

Le SSPT maternel et les troubles liés à l'utilisation de substances ont été proposés comme mécanismes de transmission intergénérationnelle des traumatismes grâce à leur effet sur le lien mère-enfant. La rupture de l'attachement maternel entraîne un risque accru que l'enfant développe un trouble lié à l'utilisation de substances. Le traitement du SSPT maternel pendant la grossesse ou le post-partum a le potentiel théorique de réduire la probabilité que le nourrisson développe un trouble lié à l'utilisation de substances pendant l'adolescence ou l'âge adulte. Comme la MDMA semble être efficace dans le traitement du SSPT dans d'autres populations, une étude de faisabilité de l'utilisation de la thérapie assistée par la MDMA chez les personnes post-partum atteintes de TOU a un grand potentiel de bénéficier au nourrisson ainsi qu'à la mère. L'utilisation de MDMA pendant la grossesse ou pendant l'allaitement présente un niveau inacceptable de risque maternel et néonatal en raison du manque de données de sécurité, mais des études sur des personnes en post-partum à l'Université du Nouveau-Mexique ont démontré que le temps moyen d'arrêt de l'allaitement dans ce groupe était de trois semaines après l'accouchement, offrir une thérapie assistée par la MDMA pour le SSPT à l'âge de 6 à 12 mois n'exclurait qu'une petite proportion de personnes en raison de l'allaitement en cours.

Bien que la probabilité d'un bénéfice pour le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes lors de séances expérimentales de MDMA puisse ne pas être associée à des scores plus élevés au MEQ-30, il existe d'autres instruments qui peuvent évaluer l'effet de l'expérience sur le participant. Le questionnaire sur l'expérience difficile a été utilisé pour évaluer les effets des émotions difficiles telles que la peur ou la paranoïa qui peuvent être un prédicteur négatif d'une réponse positive des séances. Le CEQ n'aborde pas la question de savoir comment l'expérience difficile a été résolue. Des expériences difficiles peuvent potentiellement faciliter la transformation à travers un "état pivot" qui peut augmenter la neuroplasticité et l'apprentissage en profondeur. Stanislav Grof, fondateur de la psychologie transpersonnelle et auteur de "LSD Psychotherapy", a estimé que les expériences psychédéliques stimulantes étaient bénéfiques pour soutenir la transformation psychologique. à la capacité du participant à réaliser une expérience révolutionnaire en surmontant des émotions et des souvenirs difficiles. Comprendre les processus psychologiques qui soutiennent un changement positif tel que la résolution du SSPT ou le maintien de la rémission pour le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes est un objectif exploratoire.

Indications à l'étude :

Trouble de stress post-traumatique et trouble de consommation d'opioïdes concomitants

Proposition de traitement et justification

En raison du taux élevé de concordance entre le SSPT et l'OUD, ces personnes peuvent tirer un grand bénéfice du traitement de leur SSPT avec une thérapie assistée par la MDMA basée sur les études de phases 2 et 3 sur le SSPT. L'utilisation de la thérapie assistée par la MDMA dans cette population a le potentiel d'être bénéfique pour leur UUD et l'attachement mère-enfant. Cette étude ouverte servira à explorer la faisabilité et l'innocuité de l'offre d'une thérapie assistée par la MDMA pour le traitement du SSPT chez les personnes post-partum souffrant d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes. Le CAPs 5 (PTSD) est le résultat principal, le Timeline Follow-Back (TLFB) pour l'utilisation d'opioïdes est le résultat secondaire et d'autres évaluations du trouble de l'utilisation d'opioïdes, les effets sur l'attachement mère-enfant, les liens sociaux et d'autres résultats de santé mentale sont exploratoires .

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude de faisabilité ouverte sur un seul site visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie assistée par la MDMA chez 15 personnes qui se trouvent entre six et douze mois après l'accouchement et qui présentent un trouble de l'utilisation des opioïdes (TUO) et un stress post-raumatique. trouble (ESPT). Les équipes de thérapie auront reçu une formation en thérapie assistée par la MDMA dispensée par l'Association multidisciplinaire pour les études psychédéliques (MAPS).

Pour les premières séances de médication, les participants recevront une dose de 100 mg d'acide chlorhydrique (HCL) de MDMA (~ 80 mg de MDMA), suivie d'une dose supplémentaire de 40 mg de MDMA HCL (~ 35 mg de MDMA) deux heures après avoir reçu la dose initiale, sauf si la tolérance des problèmes apparaissent avec la première dose ou le participant refuse. La MDMA est administrée pendant la période de traitement avec une thérapie manuelle au cours de trois séances expérimentales mensuelles ouvertes. Cette période de traitement d'environ 12 semaines est précédée de deux trois séances préparatoires. Pendant la période de traitement, chaque séance expérimentale est suivie de trois séances intégratives de thérapie non médicamenteuse. Les deuxième et troisième séances de médication peuvent utiliser 120 mg d'acide chlorhydrique (HCL) de MDMA (~ 100 mg de MDMA), suivi d'une dose supplémentaire de 60 mg de MDMA HCL (~ 50 mg de MDMA) deux heures après avoir reçu la dose initiale à moins que des problèmes de tolérabilité n'apparaissent avec la première dose ou le participant refuse.

Pour chaque participant, l'étude consistera en :

• Période de sélection : dépistage par téléphone, consentement éclairé, évaluation de l'éligibilité et inscription si éligible
• Période préparatoire avec confirmation d'inscription : réduction progressive des médicaments, séances préparatoires et évaluations de base
• Période de traitement : trois séances mensuelles de médication et séances d'intégration associées sur environ 12 semaines
• Période de suivi et conclusion de l'étude :

La visite de résultat principal d'un mois aura lieu 4 semaines (+/- 2 semaines) après la dernière session d'étude.

• À 6 mois après la dernière session d'étude, une évaluation finale aura lieu pour les résultats PTSD et OUD.

Modèle psychothérapeutique pour la thérapie assistée par MDMA pour le SSPT et l'OUD

Le manuel pour la thérapie assistée par la MDMA du SSPT utilise une approche non directive mettant l'accent sur l'utilisation de la présence empathique et de l'écoute. L'approche est une thérapie centrée sur la personne où le participant utilise sa propre intelligence de guérison intérieure pour guider sa thérapie. Dans cette étude, les participants ont un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes stable sous MOUD (buprénorphine ou méthadone) pendant au moins trois mois. L'étude utilisera des techniques d'entretien motivationnel (EM) pour guider l'initiation de la thérapie pour le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes. L'IM est également une approche centrée sur le patient enracinée dans l'écoute empathique et peut résoudre le problème commun de l'ambivalence d'entrer dans une thérapie centrée sur le traumatisme. Les thérapeutes peuvent choisir des approches qui utilisent les outils de la thérapie d'acceptation et d'engagement (ACT), la thérapie d'amélioration de la motivation et la pleine conscience parmi d'autres approches qui ont été utilisées avec les thérapies assistées psychédéliques. Les chercheurs suivent l'approche du manuel de thérapie assistée par la MDMA pour le SSPT, qui permet d'appliquer des éléments d'autres approches thérapeutiques tant qu'ils le sont dans les lignes directrices du manuel. L'étude ne tentera pas de manueliser les éléments supplémentaires de la thérapie des troubles liés à l'utilisation d'opioïdes. Les enquêteurs tiendront un registre du contexte psychothérapeutique des séances de préparation et d'intégration.

Recrutement et population participante Recrutement des sujets Les personnes utilisant de la buprénorphine seront principalement recrutées pendant la grossesse dans le cadre du programme Milagro Perinatal Substance Use Program de l'Université du Nouveau-Mexique (UNM) et du programme GRACE du Lovelace Women's Hospital à Albuquerque au Nouveau-Mexique. Ces deux programmes prennent en charge presque toutes les femmes enceintes utilisant de la buprénorphine ou de la méthadone pour le MOUD pendant la grossesse dans la grande région d'Albuquerque. Le programme Milagro prend en charge environ 150 femmes enceintes par an dont environ 90 % (n = 120) ont un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes sous MOUD et environ 60 % utilisent de la méthadone (n = 72) et 40 % de la buprénorphine (n = 48). Les personnes participant au programme Milagro sont environ 90% hispaniques, 10% blanches non hispaniques avec une femme amérindienne occasionnelle. Le programme Grace s'occupe d'environ 25 femmes enceintes par an qui utilisent la buprénorphine. Un troisième site de recrutement à Albuquerque sera le programme FOCUS de l'Université du Nouveau-Mexique (UNM) qui collabore avec Milagro en fournissant des soins de santé et de développement aux nourrissons nés des habitants de Milagro, ainsi qu'à d'autres personnes souffrant de troubles liés à l'utilisation de substances, et offre de la buprénorphine en continu aux personnes après l'accouchement. Le chercheur principal de cette étude, Larry Leeman MD, est le directeur médical de Milagro. . La participation à l'étude sera également proposée aux personnes enceintes et en post-partum auxquelles de la buprénorphine a été prescrite et qui reçoivent des soins à Santa Fe, à soixante miles au nord d'Albuquerque. Des informations concernant l'étude seront fournies aux médecins offrant des soins prénatals à Santa Fe, mais le dépistage et toutes les procédures d'étude auront lieu à l'UNM. L'équipe de recherche évaluera soigneusement la volonté et la motivation du participant potentiel à faire le trajet de soixante milles jusqu'à Albuquerque et retour pour toutes les visites d'étude en personne requises avant l'inscription à l'étude.

Analyse statistique Le critère de jugement principal est le changement par rapport à la ligne de base du score total de gravité du CAPS 5 jusqu'à 1 mois après la 3e visite médicamenteuse. Les enquêteurs effectueront des tests T appariés pour les deux périodes d'évaluation pour voir si l'intervalle de confiance se chevauche entre les deux groupes. Les chercheurs compareront également la taille de l'effet mesurée par CAPS 5 dans cette cohorte avec OUD par rapport aux cohortes MAPP1 et MAPP2 qui avaient OUD comme critère d'exclusion.

Le résultat secondaire est d'évaluer l'effet de la thérapie assistée par la MDMA pour le SSPT sur l'utilisation d'opioïdes par l'évaluation du TLFB du nombre de jours d'utilisation d'opioïdes illicites au cours de la période de référence de trente jours par rapport à la période de trente jours précédant la 6- visite de suivi d'un mois. Comme une courbe de distribution normale n'est pas anticipée, le test non paramétrique des rangs signés de Wilcoxon sera utilisé.

Pour les résultats exploratoires, les enquêteurs recueilleront des estimations de la taille de l'effet Hedges g pour les mesures continues, afin de déterminer la taille de l'échantillon d'une étude motorisée pour l'une des mesures étudiées.

Un objectif exploratoire est d'évaluer l'effet de la thérapie assistée par la MDMA sur les liens mère-enfant, l'attachement et la parentalité, tels que mesurés par plusieurs questionnaires d'évaluation et l'utilisation du Still Face Paradigm (SFP), une mesure objective bien connue des liens et de l'attachement. , pour obtenir une évaluation vidéo de la mère pendant qu'elle interagit avec son bébé. Les vidéos SFP sont enregistrées avant le début de l'étude, le matin après chaque séance de MDMA et après la fin de l'étude. Les participants peuvent décider de ne pas participer aux évaluations vidéo SFP sans affecter leur participation à l'étude primaire de MDMA-AT pour OUD et PTSD.

Une analyse qualitative sera incluse sur la base d'un entretien structuré qui aura lieu avec tous les participants entre 4 et 8 semaines après la 3ème session expérimentale. Les enquêteurs travailleront avec un spécialiste des sciences sociales de l'UNM, qui peut être un psychologue titulaire d'un doctorat, qui a déjà collaboré avec cette équipe dans le cadre de recherches antérieures sur le SSPT dans la grossesse.