MDMA para PTSD co-ocorrente e OUD após o parto

Resumo do protocolo Terapia assistida por MDMA 6 a 12 meses após o parto para pessoas com uso concomitante de opioides e transtornos de estresse pós-traumático

Protocolo IUSOU1:

Justificativa Introdução

Histórico e dados de pesquisas anteriores

Transtorno do uso de opioides

O transtorno do uso de opioides atingiu níveis epidêmicos nos Estados Unidos e agora é comum em mulheres grávidas e no pós-parto De 1999 a 2014, as admissões hospitalares relacionadas ao parto de pessoas com transtorno do uso de opioides mais que quadruplicaram de 1,5 para 6,5 ​​por 1.000 hospitalizações no parto. O Novo México é um dos epicentros da epidemia de uso de opioides. 12,8 recém-nascidos por 1.000 nascimentos no Novo México foram diagnosticados com Síndrome de Abstinência Neonatal de Opioides em 2018. O padrão de tratamento para o Transtorno do Uso de Opioides (OUD) é o uso de medicamentos para o transtorno do uso de opioides (MOUD) que foi iniciado durante a gravidez ou já estava sendo tomado no momento da concepção. O MOUD é eficaz para melhorar os resultados maternos e neonatais, no entanto, a recaída pós-parto é comum e acarreta um risco aumentado de overdose fatal. Tendo como critério de inclusão o uso do MOUD, estamos selecionando um grupo de pessoas com maior chance de estabilidade ao longo do período do estudo e com menor risco de overdose de opioides do que indivíduos que recaem e não estão em uso do MOUD.

Transtorno de Estresse Pós-Traumático

O trauma psicológico é um antecedente comum do vício, e uma abordagem informada sobre o trauma é essencial para o cuidado com o uso indevido de substâncias. As altas taxas de abuso sexual e estupro na infância são fatores que resultam em altas taxas de Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) entre grávidas e puérperas. O TEPT ocorre em alguns indivíduos expostos a um evento que parece resultar em ferimentos graves, violência sexual ou uma ameaça real ou possível à vida. Sintomas intrusivos, como pesadelos, flashbacks, sofrimento emocional ou reatividade física, podem então reaparecer quando o evento traumático é persistentemente revivido, levando à evitação de pensamentos, sentimentos ou lembretes relacionados ao trauma que agem como "gatilhos" dos sintomas. A vida do indivíduo é adversamente afetada por alterações negativas no humor e no pensamento, incluindo os sintomas somáticos de aumento da excitação e reatividade (p. hipervigilância, aumento da reação de sobressalto e dificuldade para dormir). O TEPT é um distúrbio grave que geralmente tem um impacto negativo na qualidade de vida de um indivíduo, incluindo o comprometimento de sua capacidade de trabalhar e manter relacionamentos e está associado ao aumento do uso de substâncias, depressão e suicídio. Os sintomas devem persistir por pelo menos um mês com intensidade suficiente para serem diagnosticados como PTSD, no entanto, muitas vezes são graves, duram muitos anos e podem ser resistentes ao tratamento.

O TEPT pode ser tratado com terapias comportamentais ou medicamentosas, no entanto, os tratamentos para o TEPT geralmente não são incluídos nos serviços oferecidos pelos programas de uso de substâncias perinatais. As Diretrizes de 2020 da Sociedade Internacional para Estudos de Estresse Traumático incluem fortes recomendações para o uso de terapia de processamento cognitivo, terapia cognitiva, EMDR (Dessensibilização e Reprocessamento por Movimentos Oculares), exposição prolongada e terapia cognitivo-comportamental com foco no trauma para adultos com TEPT. Os Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRSs) têm um efeito modesto na redução dos sintomas, mas são frequentemente usados ​​a longo prazo sem alcançar a resolução do TEPT.

MDMA

MDMA (3,4-Metilenodioximetanfetamina) recebeu status de medicamento inovador do FDA para o tratamento de PTSD. MDMA é um liberador de monoamina e inibidor de recaptação com efeitos indiretos na liberação de neuro-hormônios. O MDMA tem um mecanismo neuroquímico mais complexo do que os psicodélicos clássicos, envolvendo liberação aumentada de serotonina, dopamina, noradrenalina e oxitocina. A ativação dos receptores de 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1a) e 5-hidroxitriptamina 1B (5-HT1b) diminui a sensação de ansiedade e depressão e reduz a resposta de medo mediada pela amígdala. Esses efeitos são acompanhados por maior empatia, proximidade emocional e compaixão. Os efeitos no receptor alfa-2 são potencialmente benéficos na psicoterapia, reduzindo a hipervigilância associada ao trauma mitigada pela norepinefrina. Acredita-se que a liberação de oxitocina, o hormônio que promove o vínculo materno-infantil, aumenta a empatia, os sentimentos de "proximidade; e diminui a atividade do medo ativada na amígdala.15,16 Foi proposto que os efeitos neurocognitivos da terapia assistida por MDMA sejam mediados por reconsolidação da memória e extinção do medo, reduzindo a ativação na ínsula e na amígdala que estão envolvidas com a expressão, medo e ansiedade. Um estudo de ressonância magnética funcional de ressonância magnética de indivíduos administrados com MDMA demonstrou uma diminuição na conectividade da rede da ínsula, dando suporte à hipótese de que este é um mecanismo para os efeitos do MDMA.

Os efeitos neurobiológicos combinados do MDMA reduzem as defesas e o medo de lesões emocionais, melhoram a comunicação e a introspecção. E pode aumentar a empatia e a compaixão, permitindo um estado psicológico que melhora o processamento bem-sucedido do trauma durante a psicoterapia. Na análise agrupada de seis ensaios controlados randomizados de fase 2 de terapia assistida por MDMA para TEPT de longo prazo, mais participantes no grupo ativo (54,2%) não atenderam aos critérios de diagnóstico de TEPT do DSM-IV (Manual de Diagnóstico de Transtornos Mentais) do que o grupo de controle (22,6%) após duas sessões de MDMA. Com base na comparação histórica, o MDMA parece ser mais eficaz do que os dois medicamentos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) aprovados pela FDA (sertralina e paroxetina). O processamento do trauma durante a terapia assistida por MDMA pode produzir mudanças duradouras adicionais, aumentando o traço de abertura da personalidade do indivíduo.

O MDMA pode ser benéfico para pessoas com transtorno de uso de opioides secundário à resolução ou melhora dos sintomas de TEPT ou por um caminho independente do TEPT. Embora a pesquisa publicada sobre o uso de MDMA para transtornos por uso de substâncias seja limitada a um único e pequeno estudo envolvendo o transtorno por uso de álcool descrito abaixo20, há uma literatura crescente envolvendo o uso de psicodélicos clássicos (p. psilocibina e LSD). A psilocibina tem se mostrado promissora no tratamento de transtornos por uso de tabaco e álcool e está sendo estudada para transtornos por uso de opioides e cocaína. Uma nova ibogaína psicodélica foi relatada como um tratamento específico para o transtorno do uso de opioides, no entanto, não houve nenhum estudo controlado randomizado. A dietilamida do ácido lisérgico (LSD) foi extensivamente estudada como um tratamento para o transtorno do uso de álcool nas décadas de 1960 e 1970. Uma meta-análise de seis ensaios clínicos randomizados, incluindo 536 indivíduos, demonstrou um efeito benéfico do LSD no uso indevido de álcool (OR, 1,96; intervalo de confiança (IC) de 95%, 1,36-2,84; p = 0,0003). Embora faltam testes prospectivos rigorosos, o uso de psicodélicos derivados de plantas para transtornos por uso de substâncias também inclui peiote na igreja nativa americana para transtorno por uso de álcool nos Estados Unidos e Ayahuasca para transtornos por uso de cocaína e outras substâncias no Peru e no Brasil.

Os psicodélicos clássicos funcionam principalmente no nível do receptor 5-HT2A, onde diminuem a atividade na rede de modo padrão do cérebro, que está correlacionada com a "dissolução do ego". Embora os psicodélicos clássicos estejam mostrando benefícios para o vício, existem pessoas no pós-parto com transtorno de uso de opioides que podem não desejar as experiências de "dissolução do ego" e experiências místicas durante o período pós-parto. O MDMA tem efeitos psicodélicos, mas geralmente não leva a estados profundos de dissolução do ego e "experiências místicas" que estão associadas aos efeitos positivos dos psicodélicos clássicos e detectados pelo Mystical Experience Questionnaire (MEQ-30). O primeiro estudo de MDMA para um transtorno de uso de substâncias é o Bristol Imperial MDMA in Alcoholism Study (BIMA), que demonstrou a viabilidade do tratamento com MDMA após a desintoxicação de álcool baseada na comunidade. Um estudo de acompanhamento do consumo de álcool após o tratamento com MDMA para PTSD demonstrou que o consumo de álcool desde a inscrição no estudo diminuiu entre 22 participantes (40,0%), permaneceu o mesmo em 17 participantes (30,9%) e aumentou em 2 participantes (3,6%) em comparação antes da inscrição no estudo.

OUD, TEPT e MDMA

OUD e TEPT são distúrbios comórbidos fortemente associados. A associação entre essas condições pode ser devida a eventos de vida traumáticos que levam ao TEPT que são "automedicados" com o opioide; no entanto, o estilo de vida de indivíduos com transtorno por uso de opioides também pode predispor a uma maior probabilidade de eventos traumáticos. Em gestantes com altas taxas de eventos adversos na infância, são esses eventos traumáticos que geralmente precedem o desenvolvimento de OUD. No entanto, o trauma que ocorre após o OUD pode intensificar os sintomas de TEPT. Um estudo australiano de indivíduos com dependência de heroína demonstrou que 90% tiveram trauma grave na história de vida e 40% tiveram TEPT. A Pesquisa Nacional de Comorbidade dos Estados Unidos da população em geral estimou uma taxa de prevalência de TEPT ao longo da vida de 6,8% e prevalência de TEPT no ano anterior de 3,5%. A prevalência de TEPT ao longo da vida entre os homens foi de 3,6% e entre as mulheres foi de 9,7%. As mulheres têm taxas de prevalência de TEPT de 12 meses mais altas de 5,2% em comparação com 1,8% entre os homens.

O trauma racial pode contribuir para o TEPT devido a um grande evento de vida ocorrido diretamente devido ao racismo, incluindo crimes de ódio ou assédio no local de trabalho, ou devido a uma série de ocorrências mais sutis ao longo da vida que são resultado de microagressões e preconceito racial implícito. Para identificar essas fontes de trauma, instrumentos de avaliação mais recentes foram desenvolvidos, incluindo o UConn Racial/Ethnic Stress and Trauma Survey e uma versão curta que tem sido usada por terapeutas de MDMA. Uma abordagem culturalmente informada para a terapia assistida por MDMA para PTSD inclui diversidade cultural na equipe de tratamento, alcance de comunidades de cor e desenvolvimento de um ambiente que inclua música e obras de arte que sejam culturalmente sensíveis e apropriadas. Isso pode incluir a compreensão de que a maioria das terapias psicodélicas tem suas raízes na medicina vegetal de curandeiros indígenas (por exemplo, psilocibina, peiote e ayahuasca) e que a abordagem do uso de psicodélicos sintetizados que não são derivados de plantas (p. MDMA e cetamina) ainda podem integrar o aprendizado dessas práticas indígenas.

O TEPT materno e os transtornos por uso de substâncias foram propostos como mecanismos de transmissão intergeracional de traumas por meio de seu efeito no vínculo materno-infantil. A interrupção do apego materno leva a um risco aumentado de a criança desenvolver transtorno por uso de substâncias. O tratamento do TEPT materno durante a gravidez ou pós-parto tem o potencial teórico de diminuir a probabilidade de o bebê desenvolver um transtorno por uso de substâncias durante a adolescência ou a idade adulta. Como o MDMA parece ser eficaz no tratamento do TEPT em outras populações, um estudo de viabilidade do uso da terapia assistida por MDMA em pessoas com OUD no pós-parto tem grande potencial para beneficiar o bebê, bem como a mãe. O uso de MDMA durante a gravidez ou durante a amamentação apresenta um nível inaceitável de risco materno e neonatal devido à falta de dados de segurança, porém estudos com puérperas da Universidade do Novo México demonstraram que o tempo médio de interrupção da amamentação neste grupo foi de três semanas após o parto, portanto, oferecer terapia assistida por MDMA para PTSD aos 6-12 meses de idade apenas excluiria uma pequena proporção de pessoas devido à amamentação contínua.

Embora a probabilidade de benefício para o transtorno do uso de opioides nas sessões experimentais de MDMA possa não estar associada a pontuações mais altas no MEQ-30, existem outros instrumentos que podem avaliar o efeito da experiência no participante. O Questionário de Experiência Desafiadora foi usado para avaliar os efeitos de emoções desafiadoras, como medo ou paranóia, que podem ser um preditor negativo de uma resposta positiva das sessões. O CEQ não aborda a questão de como a experiência desafiadora foi resolvida. Experiências desafiadoras podem potencialmente facilitar a transformação por meio de um "estado fundamental" que pode aumentar a neuroplasticidade e o aprendizado profundo. Stanislav Grof, fundador da psicologia transpessoal e autor de "LSD Psychotherapy" sentiu que experiências psicodélicas desafiadoras eram benéficas para apoiar a transformação psicológica. na capacidade do participante de alcançar uma experiência inovadora ao superar emoções e memórias desafiadoras. Compreender os processos psicológicos que dão suporte a mudanças positivas, como a resolução do TEPT ou a manutenção da remissão do transtorno por uso de opioides, é um objetivo exploratório.

Indicações em estudo:

Co-ocorrência de Transtorno de Estresse Pós-Traumático e Transtorno do Usuário de Opioides

Proposta de Tratamento e Justificativa

Devido à alta taxa de simultaneidade de TEPT e OUD, essas pessoas podem obter grande benefício do tratamento de seu TEPT com terapia assistida por MDMA com base nos estudos de fase 2 e 3 para TEPT. O uso de terapia assistida por MDMA nessa população tem o potencial de ser benéfico para o OUD e o apego materno-infantil. Este estudo aberto servirá para explorar a viabilidade e a segurança de oferecer terapia assistida por MDMA para tratamento de TEPT em pessoas no pós-parto com transtorno por uso de opioides. O CAPs 5 (PTSD) é o desfecho primário, o Timeline Follow-Back (TLFB) para o uso de opioides é o desfecho secundário e outras avaliações de transtorno do uso de opioides, efeitos no apego mãe-bebê, conexão social e outros desfechos de saúde mental são exploratórios .

Desenho do estudo Este é um estudo de viabilidade aberto em um único local para avaliar a segurança e eficácia da terapia assistida por MDMA em 15 pessoas que estão entre seis a doze meses após o parto com transtorno de uso de opioides (OUD) coexistente e estresse pós-traumático transtorno (TEPT). As equipes de terapia terão recebido treinamento em terapia assistida por MDMA fornecido pela Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos (MAPS).

Para as primeiras sessões de medicação, os participantes receberão uma dose de 100 mg de ácido clorídrico MDMA (HCL) (~ 80 mg de MDMA), seguido por uma dose suplementar de 40 mg de MDMA HCL (~ 35 mg de MDMA) duas horas após receber a dose inicial, a menos que haja tolerância surgem problemas com a primeira dose ou o participante declina. MDMA é administrado durante o período de tratamento com terapia manual em três sessões experimentais mensais abertas. Este período de tratamento de aproximadamente 12 semanas é precedido por duas três sessões preparatórias. Durante o Período de Tratamento, cada Sessão Experimental é seguida por três Sessões Integrativas de terapia não medicamentosa. A segunda e terceira sessões de medicação podem usar 120 mg de ácido clorídrico MDMA (HCL) (~ 100 mg MDMA), seguido por uma dose suplementar de 60 mg MDMA HCL (~ 50 mg MDMA) duas horas após receber a dose inicial, a menos que surjam problemas de tolerabilidade com a primeira dose ou o participante declina.

Para cada participante, o estudo consistirá em:

• Período de triagem: tela do telefone, consentimento informado, avaliação de elegibilidade e inscrição, se elegível
• Período preparatório com confirmação de inscrição: redução gradual da medicação, sessões preparatórias e avaliações de linha de base
• Período de tratamento: três sessões mensais de medicação e sessões integrativas associadas ao longo de aproximadamente 12 semanas
• Período de Acompanhamento e Conclusão do Estudo:

A visita de resultado primário de 1 mês ocorrerá 4 semanas (+/- 2 semanas) após a última sessão de estudo.

• Aos 6 meses após a última sessão de estudo, ocorrerá uma avaliação final para os resultados de PTSD e OUD.

Modelo psicoterapêutico para terapia assistida por MDMA para PTSD e OUD

O manual para terapia de TEPT assistida por MDMA usa uma abordagem não diretiva com foco no uso de presença empática e escuta. A abordagem é a terapia centrada na pessoa, onde o participante usa sua própria inteligência interna de cura para orientar sua terapia. Neste estudo, os participantes têm transtorno de uso de opiáceos que se manteve estável em MOUD (buprenorfina ou metadona) por pelo menos três meses. O estudo usará técnicas de entrevista motivacional (MI) para orientar o início da terapia para transtorno do uso de opioides. MI também é uma abordagem centrada no paciente enraizada na escuta empática e pode abordar a questão comum de ambivalência de entrar em uma terapia centrada no trauma. Os terapeutas podem escolher abordagens que usam as ferramentas de terapia de aceitação e compromisso (ACT), terapia de aprimoramento motivacional e atenção plena, entre outras abordagens que foram usadas com terapias psicodélicas assistidas. Os investigadores estão seguindo a abordagem do manual de terapia assistida por MDMA para TEPT, que permite a aplicação de elementos de outras abordagens terapêuticas, desde que dentro das diretrizes do Manual. O estudo não tentará manualizar os elementos adicionais da terapia do transtorno por uso de opioides. Os investigadores manterão um registro do contexto psicoterapêutico das sessões preparatórias e de integração.

Recrutamento e População Participante Recrutamento de Indivíduos As pessoas que usam buprenorfina serão recrutadas principalmente durante a gravidez no Milagro Perinatal Substance Use Program na University of New Mexico (UNM) e no GRACE Program no Lovelace Women's Hospital em Albuquerque New Mexico. Esses dois programas cuidam de quase todas as grávidas que usam buprenorfina ou metadona para MOUD durante a gravidez na área metropolitana de Albuquerque. O programa Milagro atende aproximadamente 150 gestantes por ano, das quais cerca de 90% (n=120) apresentam transtorno por uso de opioides no MOUD e cerca de 60% usam metadona (n=72) e 40% buprenorfina (n=48). As pessoas no programa Milagro são cerca de 90% hispânicas, 10% brancas não hispânicas com uma mulher nativa americana ocasional. O programa Grace cuida de cerca de 25 grávidas por ano que usam buprenorfina. Um terceiro local de recrutamento em Albuquerque será o programa FOCUS da Universidade do Novo México (UNM), que colabora com Milagro, fornecendo cuidados infantis e de desenvolvimento para bebês nascidos de pessoas em Milagro, bem como outras pessoas com transtornos por uso de substâncias e oferece buprenorfina contínua para pessoas após o parto. O PI deste estudo, Larry Leeman MD, é o Diretor Médico da Milagro. . A participação no estudo também será oferecida a pessoas grávidas e puérperas com prescrição de buprenorfina que recebem atendimento em Santa Fé, sessenta milhas ao norte de Albuquerque. As informações sobre o estudo serão fornecidas aos médicos que oferecem atendimento pré-natal em Santa Fé, no entanto, a triagem e todos os procedimentos do estudo ocorrerão na UNM. A equipe de pesquisa avaliará cuidadosamente a disposição e a motivação do participante em potencial para fazer a viagem de sessenta milhas até Albuquerque e voltar para todas as visitas de estudo presenciais necessárias antes da inscrição no estudo.

Análise estatística O desfecho primário é a alteração desde o início do escore total de gravidade do CAPS 5 até 1 mês após a 3ª consulta de medicação. Os investigadores realizarão testes T pareados para os dois períodos de avaliação para verificar se o intervalo de confiança se sobrepõe entre os dois grupos. Os investigadores também compararão o tamanho do efeito medido pelo CAPS 5 nesta coorte com OUD em comparação com as coortes MAPP1 e MAPP2 que tiveram OUD como critério de exclusão.

O resultado secundário é avaliar o efeito da terapia assistida por MDMA para PTSD no uso de opioides pela avaliação TLFB do número de dias de uso ilícito de opioides no período de referência de trinta dias em comparação com o período de trinta dias anterior aos 6- visita de acompanhamento do mês. Como uma curva de distribuição normal não é antecipada, será utilizado o teste não paramétrico de postos sinalizados de Wilcoxon.

Para os resultados exploratórios, os investigadores coletarão estimativas do tamanho do efeito Hedges g para medidas contínuas, para determinar o tamanho da amostra de um estudo avançado para qualquer uma das medidas estudadas.

Um objetivo exploratório é avaliar o efeito da terapia assistida por MDMA no vínculo materno-infantil, apego e parentalidade, conforme medido por avaliações de múltiplos questionários e uso do Paradigma Still Face (SFP), uma medida objetiva bem conhecida de vínculo e apego , para obter uma avaliação em vídeo da mãe enquanto ela interage com o bebê. Os vídeos SFP são gravados antes do início do estudo, na manhã após cada sessão de MDMA e após a conclusão do estudo. Os participantes podem decidir não participar das avaliações de vídeo SFP sem afetar sua participação no estudo primário de MDMA-AT para OUD e PTSD.

Uma análise qualitativa será incluída com base em uma entrevista estruturada que ocorrerá com todos os participantes entre 4-8 semanas após a 3ª sessão experimental. Os investigadores trabalharão com um cientista social da UNM, que pode ser um psicólogo PhD que já colaborou com esta equipe em PTSD anterior em pesquisas sobre gravidez.