HIV とともに生きるウイルス学的に抑制された免疫学的非応答者におけるホステムサビルの追加後の免疫学的パラメーターの変化 - RECOVER 研究

2020 年 7 月、FDA は、複数クラスの薬剤耐性を持つ患者の HIV 感染を治療するために、他の抗レトロウイルス薬 (ARV) と組み合わせて使用​​されるファーストイン クラスの付着阻害剤であるその活性部分テムサビルのプロドラッグであるフォステムサビル (FTR) を承認しました。現在の ARV レジメンに失敗している [1]。 FTR は忍容性が高く、経口で 1 日 2 回投与され、食物を必要とせず、腎臓または肝臓での用量調整の必要がなく、薬物間相互作用 (DDI) がほとんどありません [1-3]。 FDA の承認は、BRIGHTE 試験の 96 週間のデータに基づいており、現在のレジメンに失敗した多剤耐性患者の最適化されたバックグラウンド レジメン (OBR) に FTR を追加すると、96 週間のウイルス学的抑制率が 60% に達したことが示されました。ベースラインで完全にアクティブな ARV クラスが 1 ～ 2 個残っている患者 (無作為化コホート) と、ベースラインで完全にアクティブな ARV クラスが 0 個残っている患者 (非ランダム化コホート) の 37% [4]。 無作為化されたコホートの患者では、24 週目と 96 週目までにそれぞれ平均 90 細胞/mm3 と 205 細胞/mm3 の増加を伴う堅牢な CD4+ T 細胞の回復が観察されました [4]。 しかし、CD4+ T 細胞の増加は、最も免疫不全の患者で最も印象的でした。ベースラインの CD4+ T 細胞数が 50 細胞/mm3 未満であったのに対し、CD4+ T 細胞数は 200 細胞/mm3 以上に達しました [4]。

これらのデータは、FTR が HIV ウイルス抑制とは無関係に CD4+ T 細胞の回復を促進する能力を持っているかどうかについて疑問を投げかけています。 このクラス初の付着阻害剤は独自の作用機序を持ち、活性部分テムサビルはウイルス gp120 に直接結合し、HIV-1 が宿主免疫細胞と相互作用するのを防ぎます。 このプロセスは CD4+ T 細胞に影響を与えず、gp120 に結合するテムサビルが gp120 を介した CD4+ T 細胞のアポトーシスを阻害し、CD4+ T 細胞死に寄与する可能性のある他の下流の炎症経路の活性化を可能にしないという仮説が立てられています [2 ]。 イバリズマブ、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロック、エトラビリンを含む重度の治療経験のある集団で使用された ARV の他の臨床試験では、BRIGHTE 試験で観察された CD4+ T 細胞の回復の程度は示されていません [5-9]。 累積的に、これらのデータは、免疫学的非応答者 (INR) としても知られるウイルス抑制を達成しているにもかかわらず、免疫学的回復が最適ではない個人に FOS が有益である可能性があることを示唆しています。

1997 年以来、研究者は CD4+T 細胞数を回復させ、ウイルス学的に抑制された INR における免疫活性化と炎症を軽減できる薬剤を特定することに苦労してきました [10]。 ARV の有効性を達成したにもかかわらず、このグループは AIDS への疾患進行、日和見感染症 (OI) に関連する合併症、および死亡のリスクが引き続き高い [10、11]。 最近のデータでは、持続的な免疫活性化と炎症もまた、高血圧、高脂血症、高血糖、心血管疾患などの非エイズ関連事象の発生率の上昇に寄与することが明らかになりました [11]。 CD4 + T細胞の枯渇とINR間の持続的な免疫活性化に対処するための複数の戦略が長年にわたって調査されてきました。これらには、ARTと組み合わせた補助的なマラビロック、免疫調節剤、スタチン、シタグリプチン、ナイアシン、抗ウイルス剤、栄養補助食品、成長ホルモンの使用が含まれます。 [10、12-14]。 残念ながら、これらのいずれも一貫した有効性を実証しておらず、一部の研究では、補助療法を使用した場合にウイルス学的制御が失われ、重篤な有害事象 (AE) が発生することさえ明らかにされています [10]。 これらの調査結果は、CD4+T 細胞の回復のための補助療法として新しいオプションを特定し、INR 間の炎症と免疫活性化を軽減する緊急の必要性を浮き彫りにしています。 この目的に理想的な薬剤は、忍容性が高く、ARV を伴う DDI がほとんどなく、ARV と組み合わせた場合にウイルス学的失敗に寄与するリスクが低いものです。 BRIGHTE 研究のデータに基づいて、ウイルス学的有効性や患者の安全性を損なうことなく、INR で有意な免疫再構成を確立するのに FTR が有効であるという仮説を立てています。

ここでは、48 週間の治療を通じてウイルス学的に抑制された INR の中で、ベースライン ARV レジメンに FTR を追加した後の免疫学的パラメーターの変化を評価するための自己管理型ケース シリーズを提案します。