Änderungen der immunologischen Parameter nach Zugabe von Fostemsavir bei virologisch supprimierten immunologischen Non-Respondern, die mit HIV leben – die RECOVER-Studie

Im Juli 2020 genehmigte die FDA Fostemsavir (FTR), ein Prodrug seines Wirkstoffs Temsavir, einem erstklassigen Bindungshemmer, der in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (ARVs) zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Patienten mit Multiklassen-Medikamentenresistenz eingesetzt werden soll die ihr aktuelles ARV-Regime versagen [1]. FTR ist gut verträglich, wird zweimal täglich oral verabreicht, erfordert keine Nahrungsaufnahme, erfordert keine Dosisanpassung der Nieren oder Leber und hat nur wenige Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) [1-3]. Die FDA-Zulassung basierte auf 96-Wochen-Daten aus der BRIGHTE-Studie, die zeigte, dass die Zugabe von FTR zu einer optimierten Hintergrundtherapie (OBR) bei Patienten mit Multi-Arzneimittel-Resistenz, die ihre aktuelle Therapie versagten, zu einer 96-wöchigen virologischen Suppressionsrate von 60 % führte Patienten mit 1–2 voll aktiven ARV-Klassen, die bei Studienbeginn verbleiben (randomisierte Kohorte) und 37 % der Patienten mit 0 voll aktiven ARV-Klassen, die bei Studienbeginn verbleiben (nicht randomisierte Kohorte) [4]. Bei den Patienten in der randomisierten Kohorte wurde eine robuste Erholung der CD4+-T-Zellen mit einem mittleren Anstieg von 90 bzw. 205 Zellen/mm3 bis Woche 24 bzw. 96 beobachtet [4]. Der Zuwachs an CD4+-T-Zellen war jedoch bei den am stärksten immungeschwächten Patienten am beeindruckendsten, in Woche 96 wurde ein mittlerer Anstieg von 240 Zellen/mm3 bei Patienten mit einer CD4+-T-Zellzahl von < 20 Zellen/mm3 und 56 % der Patienten beobachtet Baseline-CD4+-T-Zellzahlen <50 Zellen/mm3 hatten eine CD4+-T-Zellzahl von ≥200 Zellen/mm3 erreicht [4].

Diese Daten haben die Frage aufgeworfen, ob FTR in der Lage ist, die Wiederherstellung von CD4+-T-Zellen unabhängig von der HIV-Virussuppression zu fördern. Dieser erstklassige Bindungshemmer hat einen einzigartigen Wirkmechanismus, der aktive Bestandteil Temsavir bindet direkt an virales gp120 und verhindert so, dass HIV-1 mit der Immunzelle des Wirts interagiert. Dieser Prozess lässt die CD4+-T-Zelle unberührt und es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Bindung von Temsavir an gp120 die gp120-vermittelte Apoptose von CD4+-T-Zellen hemmt und keine Aktivierung anderer nachgeschalteter Entzündungswege ermöglicht, die zum Tod von CD4+-T-Zellen beitragen können [2 ]. Andere klinische Studien mit ARVs, die in stark vorbehandelten Populationen verwendet wurden, einschließlich solcher mit Ibalizumab, Dolutegravir, Enfuvirtid, Maraviroc und Etravirin, haben nicht den Grad der Wiederherstellung von CD4+-T-Zellen gezeigt, der in der BRIGHTE-Studie [5-9] beobachtet wurde. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass FOS bei Personen von Nutzen sein kann, die eine suboptimale immunologische Erholung erfahren, obwohl sie eine Virussuppression erreicht haben, die auch als immunologische Non-Responder (INRs) bezeichnet werden.

Seit 1997 kämpfen Forscher darum, Wirkstoffe zu identifizieren, die die CD4+T-Zellzahlen wiederherstellen und die Immunaktivierung und Entzündung bei virologisch supprimierten INRs reduzieren können [10]. Trotz Erreichen der ARV-Wirksamkeit hat diese Gruppe weiterhin ein höheres Risiko für das Fortschreiten der Krankheit zu AIDS, Komplikationen im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen (OIs) und Tod [10, 11]. Kürzlich haben Daten auch gezeigt, dass eine anhaltende Immunaktivierung und Entzündung auch zu höheren Raten von nicht AIDS-bedingten Ereignissen wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Hyperglykämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen [11]. Im Laufe der Jahre wurden mehrere Strategien untersucht, um den Abbau von CD4+-T-Zellen und die anhaltende Immunaktivierung bei INRs anzugehen, darunter die Verwendung von zusätzlichem Maraviroc, Immunmodulatoren, Statinen, Sitagliptin, Niacin, Virostatika, Nahrungsergänzungsmitteln und Wachstumshormonen in Kombination mit ART [10, 12-14]. Leider hat keines davon eine konsistente Wirksamkeit gezeigt, und einige Studien haben sogar den Verlust der virologischen Kontrolle und das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (AEs) gezeigt, wenn Zusatztherapien verwendet wurden [10]. Diese Ergebnisse unterstreichen die dringende Notwendigkeit, neue Optionen als Zusatztherapie für die Wiederherstellung von CD4+T-Zellen zu identifizieren und Entzündungen und Immunaktivierungen bei INRs zu reduzieren. Ein ideales Mittel für diesen Zweck wäre gut verträglich, hätte wenige DDIs mit ARVs und ein geringes Risiko, in Kombination mit ARVs zum virologischen Versagen beizutragen. Basierend auf Daten aus der BRIGHTE-Studie nehmen wir an, dass FTR wirksam wäre, um eine signifikante Immunrekonstitution bei INRs zu etablieren, ohne die virologische Wirksamkeit oder die Patientensicherheit zu beeinträchtigen.

Hier schlagen wir eine selbstkontrollierte Fallserie vor, um die Veränderung der immunologischen Parameter nach der Zugabe von FTR zu ARV-Ausgangsregimen bei virologisch supprimierten INRs über 48 Behandlungswochen zu bewerten.