Veranderingen in immunologische parameters na toevoeging van Fostemsavir bij virologisch onderdrukte immunologische non-responders die leven met hiv - de RECOVER-studie

In juli 2020 keurde de FDA fostemsavir (FTR) goed, een prodrug van zijn actieve deel temsavir, een eersteklas hechtingsremmer die in combinatie met andere antiretrovirale middelen (ARV's) moet worden gebruikt om hiv-infectie te behandelen bij patiënten met resistentie tegen meerdere klassen. die hun huidige ARV-regime niet halen [1]. FTR wordt goed verdragen, wordt tweemaal daags oraal gedoseerd, heeft geen voedselbehoefte, geen aanpassing van de nier- of leverdosis en weinig geneesmiddelinteracties (DDI's) [1-3]. FDA-goedkeuring was gebaseerd op gegevens van 96 weken uit de BRIGHTE-studie, die aantoonde dat toevoeging van FTR aan een geoptimaliseerd achtergrondregime (OBR) bij patiënten met resistentie tegen meerdere geneesmiddelen die hun huidige regime faalden, resulteerde in 96 weken durende virologische onderdrukkingspercentages van 60% bij patiënten met nog 1-2 volledig actieve ARV-klassen in de uitgangssituatie (gerandomiseerde cohort) en 37% van de patiënten met 0 volledig actieve ARV-klassen in de uitgangssituatie (niet-gerandomiseerde cohort) [4]. Robuust herstel van CD4+ T-cellen werd waargenomen met een gemiddelde toename van 90 en 205 cellen/mm3 tot respectievelijk week 24 en 96 bij patiënten in het gerandomiseerde cohort [4]. De toename in CD4+ T-cellen was echter het meest indrukwekkend bij de meest immuungecompromitteerde patiënten. In week 96 werd een gemiddelde toename van 240 cellen/mm3 waargenomen bij patiënten met een uitgangswaarde van CD4+ T-cellen <20 cellen/mm3 en 56% van de patiënten met baseline CD4+ T-celtellingen <50 cellen/mm3 hadden een CD4+ T-celtelling van ≥200 cellen/mm3 bereikt [4].

Deze gegevens hebben vragen doen rijzen over de vraag of FTR het vermogen heeft om CD4+ T-celherstel te bevorderen, onafhankelijk van hiv-virussuppressie. Deze first-in-class hechtingsremmer heeft een uniek werkingsmechanisme, het actieve deel temsavir bindt zich rechtstreeks aan het virale gp120, waardoor wordt voorkomen dat HIV-1 interageert met de immuuncel van de gastheer. Dit proces laat de CD4+ T-cel ongemoeid en er wordt verondersteld dat de binding van temsavir aan gp120 gp120-gemedieerde apoptose van CD4+ T-cellen remt en geen activatie mogelijk maakt van andere stroomafwaartse inflammatoire routes die kunnen bijdragen aan CD4+ T-celdood [2 ]. Andere klinische onderzoeken naar ARV's die werden gebruikt bij zwaar behandelde ervaren populaties, waaronder die met ibalizumab, dolutegravir, enfuvirtide, maraviroc en etravirine, hebben de mate van herstel van CD4+ T-cellen zoals waargenomen in de BRIGHTE-studie [5-9] niet aangetoond. Cumulatief suggereren deze gegevens dat FOS nuttig kan zijn bij personen die een suboptimaal immunologisch herstel ervaren ondanks het bereiken van virale onderdrukking, ook wel bekend als immunologische non-responders (INR's).

Sinds 1997 hebben onderzoekers moeite om middelen te identificeren die het aantal CD4+T-cellen kunnen herstellen en immuunactivering en ontsteking kunnen verminderen in virologisch onderdrukte INR's [10]. Ondanks het bereiken van ARV-werkzaamheid, blijft deze groep een hoger risico lopen op ziekteprogressie naar AIDS, complicaties gerelateerd aan opportunistische infecties (OI's) en overlijden [10, 11]. Recentelijk hebben gegevens ook aangetoond dat aanhoudende activering en ontsteking van het immuunsysteem ook bijdraagt ​​aan hogere percentages niet-AIDS-gerelateerde gebeurtenissen zoals hypertensie, hyperlipidemie, hyperglycemie en hart- en vaatziekten [11]. In de loop der jaren zijn meerdere strategieën onderzocht om CD4+ T-celdepletie en aanhoudende immuunactivatie onder INR's aan te pakken, waaronder het gebruik van aanvullende maraviroc, immuunmodulatoren, statines, sitagliptine, niacine, antivirale middelen, voedingssupplementen en groeihormoon in combinatie met ART [10, 12-14]. Helaas heeft geen van deze een consistente werkzaamheid aangetoond en sommige onderzoeken hebben zelfs verlies van virologische controle en het optreden van ernstige bijwerkingen (AE's) aangetoond wanneer aanvullende therapieën werden gebruikt [10]. Deze bevindingen benadrukken een dringende noodzaak om nieuwe opties te identificeren als aanvullende therapie voor CD4 + T-celherstel en om ontsteking en immuunactivatie bij INR's te verminderen. Een ideaal middel voor dit doel zou goed worden verdragen, weinig DDI's met ARV's hebben en een laag risico hebben om bij te dragen aan virologisch falen in combinatie met ARV's. Op basis van gegevens uit de BRIGHTE-studie veronderstellen we dat FTR effectief zou zijn bij het vaststellen van significante immuunreconstitutie in INR's zonder de virologische werkzaamheid of patiëntveiligheid in gevaar te brengen.

Hier stellen we een zelfgecontroleerde casusreeks voor om de verandering in immunologische parameters te evalueren na de toevoeging van FTR aan baseline ARV-regimes bij virologisch onderdrukte INR's gedurende 48 weken behandeling.