Cambiamenti nei parametri immunologici in seguito all'aggiunta di fostemsavir nei non-responder immunologici virologicamente soppressi che convivono con l'HIV - lo studio RECOVER

Nel luglio 2020 la FDA ha approvato fostemsavir (FTR), un profarmaco della sua parte attiva temsavir che è un inibitore di attaccamento di prima classe da utilizzare in combinazione con altri antiretrovirali (ARV) per trattare l'infezione da HIV in pazienti con resistenza ai farmaci multiclasse che stanno fallendo il loro attuale regime ARV [1]. FTR è ben tollerato, somministrato per via orale due volte al giorno, non ha bisogno di cibo, non necessita di aggiustamento della dose renale o epatica e poche interazioni farmacologiche (DDI) [1-3]. L'approvazione della FDA si è basata sui dati a 96 settimane dello studio BRIGHTE, che hanno dimostrato che l'aggiunta di FTR a un regime di base ottimizzato (OBR) tra i pazienti con multiresistenza ai farmaci che hanno fallito il loro regime attuale ha portato a tassi di soppressione virologica a 96 settimane del 60% tra pazienti con 1-2 classi di ARV completamente attive rimanenti al basale (coorte randomizzata) e il 37% tra i pazienti con 0 classi di ARV completamente attive rimanenti al basale (coorte non randomizzata) [4]. È stato osservato un robusto recupero delle cellule T CD4+ con un aumento medio di 90 e 205 cellule/mm3 rispettivamente alle settimane 24 e 96 tra i pazienti nella coorte randomizzata [4]. L'aumento delle cellule T CD4+ è stato tuttavia più impressionante tra i pazienti più immunocompromessi, alla settimana 96 è stato osservato un aumento medio di 240 cellule/mm3 tra quelli con conta di cellule T CD4+ al basale <20 cellule/mm3 e il 56% dei pazienti con la conta delle cellule T CD4+ al basale <50 cellule/mm3 aveva raggiunto una conta delle cellule T CD4+ di ≥200 cellule/mm3 [4].

Questi dati hanno sollevato dubbi sul fatto che FTR abbia la capacità di promuovere il recupero delle cellule T CD4+ indipendentemente dalla soppressione virale dell'HIV. Questo inibitore dell'attaccamento di prima classe ha un meccanismo d'azione unico, la frazione attiva temsavir si lega direttamente alla gp120 virale impedendo all'HIV-1 di interagire con la cellula immunitaria dell'ospite. Questo processo lascia intatte le cellule T CD4+ e si ipotizza che il legame di temsavir a gp120 inibisca l'apoptosi mediata da gp120 delle cellule T CD4+ e non consenta l'attivazione di altre vie infiammatorie a valle che possono contribuire alla morte delle cellule T CD4+ [2 ]. Altri studi clinici sugli ARV utilizzati in popolazioni con esperienza di trattamento pesante, inclusi quelli con ibalizumab, dolutegravir, enfuvirtide, maraviroc ed etravirina, non hanno dimostrato il grado di recupero delle cellule T CD4+ osservato nello studio BRIGHTE [5-9]. Cumulativamente questi dati suggeriscono che il FOS può essere di beneficio in individui che sperimentano un recupero immunologico subottimale nonostante abbiano raggiunto la soppressione virale nota anche come non-responder immunologici (INR).

Dal 1997, i ricercatori hanno lottato per identificare agenti in grado di ripristinare la conta delle cellule T CD4+ e ridurre l'attivazione immunitaria e l'infiammazione negli INR virologicamente soppressi [10]. Nonostante il raggiungimento dell'efficacia dell'ARV, questo gruppo continua ad essere a più alto rischio di progressione della malattia verso l'AIDS, complicazioni legate alle infezioni opportunistiche (OI) e morte [10, 11]. Recentemente, i dati hanno anche rivelato che l'attivazione immunitaria persistente e l'infiammazione contribuiscono anche a tassi più elevati di eventi non correlati all'AIDS come ipertensione, iperlipidemia, iperglicemia e malattie cardiovascolari [11]. Nel corso degli anni sono state studiate molteplici strategie per affrontare la deplezione delle cellule T CD4+ e l'attivazione immunitaria persistente tra gli INR, tra cui l'uso aggiuntivo di maraviroc, immunomodulatori, statine, sitagliptin, niacina, antivirali, integratori alimentari e ormone della crescita in combinazione con ART [10, 12-14]. Sfortunatamente, nessuno di questi ha dimostrato un'efficacia costante e alcuni studi hanno persino rivelato la perdita del controllo virologico e il verificarsi di eventi avversi gravi (AE) quando sono state utilizzate terapie aggiuntive [10]. Questi risultati evidenziano l'urgente necessità di identificare nuove opzioni come terapia aggiuntiva per il recupero delle cellule T CD4+ e per ridurre l'infiammazione e l'attivazione immunitaria tra gli INR. Un agente ideale per questo scopo sarebbe ben tollerato, avrebbe pochi DDI con ARV e avrebbe un basso rischio di contribuire al fallimento virologico se combinato con ARV. Sulla base dei dati dello studio BRIGHTE, ipotizziamo che FTR sarebbe efficace nello stabilire una significativa ricostituzione immunitaria negli INR senza compromettere l'efficacia virologica o la sicurezza del paziente.

Qui, proponiamo una serie di casi autocontrollati per valutare il cambiamento nei parametri immunologici in seguito all'aggiunta di FTR ai regimi ARV basali tra gli INR virologicamente soppressi attraverso 48 settimane di trattamento.