Modifications des paramètres immunologiques suite à l'ajout de Fostemsavir chez les non-répondeurs immunologiquement virologiquement supprimés vivant avec le VIH - l'étude RECOVER

En juillet 2020, la FDA a approuvé le fostemsavir (FTR), un promédicament de sa fraction active temsavir qui est un inhibiteur de fixation de première classe à utiliser en association avec d'autres antirétroviraux (ARV) pour traiter l'infection par le VIH chez les patients présentant une résistance aux médicaments multi-classes qui échouent leur traitement ARV actuel [1]. FTR est bien toléré, administré par voie orale deux fois par jour, n'a pas besoin de nourriture, ne nécessite pas d'ajustement de dose rénale ou hépatique et peu d'interactions médicamenteuses (DDI) [1-3]. L'approbation de la FDA était basée sur les données de 96 semaines de l'étude BRIGHTE qui ont démontré que l'ajout de FTR à un régime de fond optimisé (OBR) chez les patients présentant une résistance multimédicamenteuse en échec de leur régime actuel entraînait des taux de suppression virologique de 60 % sur 96 semaines chez les patients patients avec 1-2 classes d'ARV complètement actives restantes à l'inclusion (cohorte randomisée) et 37 % parmi les patients avec 0 classe d'ARV complètement actives restantes à l'inclusion (cohorte non randomisée) [4]. Une récupération robuste des lymphocytes T CD4+ a été observée avec une augmentation moyenne de 90 et 205 cellules/mm3 aux semaines 24 et 96 respectivement chez les patients de la cohorte randomisée [4]. Le gain de lymphocytes T CD4+ a cependant été le plus impressionnant chez les patients les plus immunodéprimés, à la semaine 96, une augmentation moyenne de 240 cellules/mm3 a été observée chez ceux dont le nombre initial de lymphocytes T CD4+ était < 20 cellules/mm3 et 56 % des patients avec un nombre initial de lymphocytes T CD4+ < 50 cellules/mm3 avait atteint un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 200 cellules/mm3 [4].

Ces données ont soulevé des questions quant à savoir si la FTR a la capacité de favoriser la récupération des lymphocytes T CD4+ indépendamment de la suppression virale du VIH. Cet inhibiteur de fixation, premier de sa catégorie, possède un mécanisme d'action unique, la fraction active temsavir se lie directement à la gp120 virale, empêchant le VIH-1 d'interagir avec la cellule immunitaire de l'hôte. Ce processus laisse la cellule T CD4+ intacte et on suppose que la liaison du temsavir à la gp120 inhibe l'apoptose médiée par la gp120 des cellules T CD4+ et ne permet pas l'activation d'autres voies inflammatoires en aval qui peuvent contribuer à la mort des cellules T CD4+ [2 ]. D'autres essais cliniques d'ARV utilisés dans des populations fortement traitées, y compris ceux avec l'ibalizumab, le dolutégravir, l'enfuvirtide, le maraviroc et l'étravirine n'ont pas démontré le degré de récupération des lymphocytes T CD4+ observé dans l'étude BRIGHTE [5-9]. Cumulativement, ces données suggèrent que les FOS peuvent être bénéfiques chez les personnes qui connaissent une récupération immunologique sous-optimale malgré l'obtention d'une suppression virale également connue sous le nom de non-répondeurs immunologiques (INR).

Depuis 1997, les chercheurs se sont efforcés d'identifier des agents capables de restaurer le nombre de lymphocytes T CD4+ et de réduire l'activation immunitaire et l'inflammation dans les INR virologiquement supprimés [10]. Malgré l'efficacité des ARV, ce groupe continue d'être exposé à un risque plus élevé de progression de la maladie vers le SIDA, de complications liées aux infections opportunistes (IO) et de décès [10, 11]. Récemment, des données ont également révélé que l'activation immunitaire et l'inflammation persistantes contribuent également à des taux plus élevés d'événements non liés au sida tels que l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie et les maladies cardiovasculaires [11]. Plusieurs stratégies pour lutter contre l'épuisement des lymphocytes T CD4 + et l'activation immunitaire persistante parmi les INR ont été étudiées au fil des ans, notamment l'utilisation de maraviroc adjuvant, d'immunomodulateurs, de statines, de sitagliptine, de niacine, d'antiviraux, de suppléments nutritionnels et d'hormone de croissance en association avec l'ART [10, 12-14]. Malheureusement, aucun de ceux-ci n'a démontré une efficacité constante et certaines études ont même révélé une perte de contrôle virologique et la survenue d'événements indésirables (EI) graves lorsque des thérapies adjuvantes étaient utilisées [10]. Ces résultats mettent en évidence un besoin urgent d'identifier de nouvelles options en tant que traitement d'appoint pour la récupération des lymphocytes T CD4+ et de réduire l'inflammation et l'activation immunitaire chez les INR. Un agent idéal à cette fin serait bien toléré, aurait peu de DDI avec les ARV et aurait un faible risque de contribuer à l'échec virologique lorsqu'il est combiné avec les ARV. Sur la base des données de l'étude BRIGHTE, nous émettons l'hypothèse que la FTR serait efficace pour établir une reconstitution immunitaire significative dans les INR sans compromettre l'efficacité virologique ou la sécurité des patients.

Ici, nous proposons une série de cas auto-contrôlés pour évaluer le changement des paramètres immunologiques suite à l'ajout de FTR aux schémas thérapeutiques ARV de base parmi les INR virologiquement supprimés pendant 48 semaines de traitement.