Změny v imunologických parametrech po přidání Fostemsaviru u virologicky suprimovaných imunologických non-responderů žijících s HIV – studie RECOVER

V červenci 2020 FDA schválil fostemsavir (FTR), proléčivo jeho aktivní složky temsaviru, což je prvotřídní inhibitor připojení k použití v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (ARV) k léčbě infekce HIV u pacientů s rezistencí vůči více druhům léků. kteří selhávají při současném ARV režimu [1]. FTR je dobře snášen, podává se perorálně dvakrát denně, nevyžaduje žádnou potravu, není třeba upravovat dávku ledvinami nebo játry a má málo lékových interakcí (DDI) [1–3]. Schválení FDA bylo založeno na 96týdenních datech ze studie BRIGHTE, která prokázala, že přidání FTR k optimalizovanému základnímu režimu (OBR) u pacientů s multirezistencí, kteří selhali v jejich současném režimu, vedlo k 96týdenní virologické supresi 60 % mezi pacienti s 1–2 plně aktivními ARV třídami zbývajícími na začátku (randomizovaná kohorta) a 37 % mezi pacienty s 0 plně aktivními ARV třídami zbývajícími na začátku (nerandomizovaná kohorta) [4]. U pacientů v randomizované kohortě byla pozorována robustní obnova CD4+ T-buněk s průměrným zvýšením o 90 a 205 buněk/mm3 během 24. a 96. týdne v tomto pořadí [4]. Nárůst CD4+ T-buněk byl však nejpůsobivější u pacientů s nejvíce oslabenou imunitou, v týdnu 96 byl pozorován průměrný nárůst o 240 buněk/mm3 u pacientů s výchozím počtem CD4+ T-buněk <20 buněk/mm3 a 56 % pacientů s výchozí počet CD4+ T-buněk <50 buněk/mm3 dosáhl počtu CD4+ T-buněk ≥200 buněk/mm3 [4].

Tato data vyvolala otázky, zda má FTR schopnost podporovat obnovu CD4+ T-buněk nezávisle na potlačení viru HIV. Tento první inhibitor přichycení ve své třídě má jedinečný mechanismus účinku, aktivní část temsaviru se váže přímo na virový gp120 a brání HIV-1 v interakci s hostitelskou imunitní buňkou. Tento proces ponechává CD4+ T-buňku nedotčenou a předpokládá se, že vazba temsaviru na gp120 inhibuje gp120-zprostředkovanou apoptózu CD4+ T-buněk a neumožňuje aktivaci dalších následných zánětlivých drah, které mohou přispět k smrti CD4+ T-buněk [2 ]. Jiné klinické studie ARV užívaných u populací, které již byly léčeny intenzivně, včetně těch s ibalizumabem, dolutegravirem, enfuvirtidem, maravirokem a etravirinem, neprokázaly stupeň obnovy CD4+ T-buněk pozorovaný ve studii BRIGHTE [5–9]. Kumulativně tato data naznačují, že FOS může být přínosem u jedinců, kteří zažívají suboptimální imunologické zotavení navzdory dosažení virové suprese také známé jako imunologické non-responders (INR).

Od roku 1997 se výzkumníci snaží identifikovat látky, které mohou obnovit počet CD4+T-buněk a snížit imunitní aktivaci a zánět u virologicky suprimovaných INR [10]. Navzdory dosažení účinnosti ARV je tato skupina nadále vystavena vyššímu riziku progrese onemocnění do AIDS, komplikací souvisejících s oportunními infekcemi (OI) a úmrtí [10, 11]. Nedávno data také odhalila, že přetrvávající imunitní aktivace a zánět také přispívají k vyššímu výskytu příhod nesouvisejících s AIDS, jako je hypertenze, hyperlipidémie, hyperglykémie a kardiovaskulární onemocnění [11]. V průběhu let bylo zkoumáno několik strategií k řešení deplece CD4+ T-buněk a přetrvávající imunitní aktivace mezi INR, mezi něž patří použití doplňkového maraviroku, imunitní modulátory, statiny, sitagliptin, niacin, antivirotika, doplňky výživy a růstový hormon v kombinaci s ART [10, 12-14]. Bohužel žádná z nich neprokázala konzistentní účinnost a některé studie dokonce odhalily ztrátu virologické kontroly a výskyt závažných nežádoucích příhod (AE) při použití doplňkové terapie [10]. Tato zjištění zdůrazňují naléhavou potřebu identifikovat nové možnosti jako doplňková terapie pro obnovu CD4+T-buněk a snížit zánět a imunitní aktivaci mezi INR. Ideální látka pro tento účel by byla dobře snášená, měla by málo DDI s ARV a měla by nízké riziko přispění k virologickému selhání v kombinaci s ARV. Na základě údajů ze studie BRIGHTE předpokládáme, že FTR by byla účinná při nastolení významné imunitní rekonstituce v INR, aniž by byla ohrožena virologická účinnost nebo bezpečnost pacienta.

Zde navrhujeme samostatně kontrolovanou sérii případů k vyhodnocení změny imunologických parametrů po přidání FTR k základním ARV režimům mezi virologicky suprimovanými INR během 48 týdnů léčby.