Изменения иммунологических параметров после добавления фостемсавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с иммунологически подавленным вирусологическим подавлением — исследование RECOVER

В июле 2020 года FDA одобрило фостемсавир (FTR), пролекарство его активного компонента темсавира, который является первым в своем классе ингибитором прикрепления, для использования в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (АРВ) для лечения ВИЧ-инфекции у пациентов с мультиклассовой лекарственной устойчивостью. те, у кого текущий режим АРВ-терапии оказался неэффективным [1]. FTR хорошо переносится, дозируется перорально два раза в день, не требует приема пищи, не требует коррекции дозы для почек или печени и имеет мало лекарственных взаимодействий (DDI) [1-3]. Одобрение FDA было основано на 96-недельных данных исследования BRIGHTE, которое продемонстрировало, что добавление FTR к оптимизированной фоновой схеме (OBR) у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью, у которых не удалась текущая схема, привело к 96-недельной вирусологической супрессии 60% среди пациенты с 1-2 полностью активными классами АРВ-препаратов, оставшимися на исходном уровне (рандомизированная когорта), и 37% среди пациентов с 0 полностью активными классами АРВ-препаратов, оставшимися на исходном уровне (нерандомизированная когорта) [4]. Сильное восстановление CD4+ T-клеток наблюдалось со средним увеличением на 90 и 205 клеток/мм3 через 24 и 96 недель соответственно среди пациентов в рандомизированной когорте [4]. Однако прирост CD4+ Т-клеток был наиболее впечатляющим среди пациентов с наиболее ослабленным иммунитетом: на 96-й неделе среднее увеличение на 240 клеток/мм3 наблюдалось среди пациентов с исходным количеством CD4+ Т-клеток <20 клеток/мм3 и у 56% пациентов с исходное количество CD4+ Т-клеток <50 клеток/мм3 достигло количества CD4+ Т-клеток ≥200 клеток/мм3 [4].

Эти данные подняли вопрос о том, обладает ли FTR способностью способствовать восстановлению CD4+ T-клеток независимо от подавления вируса ВИЧ. Этот первый в своем классе ингибитор прикрепления обладает уникальным механизмом действия: активная часть темсавира связывается непосредственно с вирусным gp120, предотвращая взаимодействие ВИЧ-1 с иммунной клеткой хозяина. Этот процесс не затрагивает CD4+ T-клетки, и предполагается, что связывание темсавира с gp120 ингибирует gp120-опосредованный апоптоз CD4+ T-клеток и не позволяет активировать другие нижестоящие воспалительные пути, которые могут способствовать гибели CD4+ T-клеток [2]. ]. Другие клинические испытания АРВ-препаратов, используемых у пациентов, ранее получавших интенсивное лечение, в том числе с ибализумабом, долутегравиром, энфувиртидом, маравироком и этравирином, не продемонстрировали степень восстановления CD4+ Т-клеток, наблюдаемую в исследовании BRIGHTE [5-9]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ФОС может быть полезен у лиц, у которых наблюдается субоптимальное иммунологическое восстановление, несмотря на достижение вирусной супрессии, также известной как иммунологические нон-респондеры (МНО).

С 1997 года исследователи изо всех сил пытались идентифицировать агенты, которые могут восстанавливать количество CD4+ Т-клеток и снижать иммунную активацию и воспаление при вирусологически подавленных INR [10]. Несмотря на достижение эффективности АРВТ, эта группа по-прежнему подвержена более высокому риску прогрессирования заболевания в СПИД, осложнений, связанных с оппортунистическими инфекциями (ОИ), и летального исхода [10, 11]. Недавние данные также показали, что постоянная иммунная активация и воспаление также способствуют более высокой частоте событий, не связанных со СПИДом, таких как гипертония, гиперлипидемия, гипергликемия и сердечно-сосудистые заболевания [11]. На протяжении многих лет изучались различные стратегии для борьбы с истощением CD4+ Т-клеток и стойкой иммунной активацией среди INR, они включают использование дополнительного маравирока, иммуномодуляторов, статинов, ситаглиптина, ниацина, противовирусных препаратов, пищевых добавок и гормона роста в сочетании с АРТ. [10, 12-14]. К сожалению, ни один из них не продемонстрировал стабильной эффективности, а некоторые исследования даже выявили потерю вирусологического контроля и возникновение серьезных нежелательных явлений (НЯ) при использовании дополнительных методов лечения [10]. Эти результаты подчеркивают острую необходимость в поиске новых вариантов в качестве дополнительной терапии для восстановления CD4+ Т-клеток, а также для уменьшения воспаления и иммунной активации среди INR. Идеальный агент для этой цели должен хорошо переноситься, иметь несколько DDI с АРВ-препаратами и иметь низкий риск вирусологической неудачи в сочетании с АРВ-препаратами. Основываясь на данных исследования BRIGHTE, мы предполагаем, что FTR будет эффективен для установления значительного восстановления иммунитета при МНО без ущерба для вирусологической эффективности или безопасности пациентов.

Здесь мы предлагаем серию самоконтролируемых случаев для оценки изменения иммунологических параметров после добавления FTR к базовым схемам АРВ среди вирусологически подавленных МНО в течение 48 недель лечения.