Alterações nos parâmetros imunológicos após a adição de Fostemsavir em não respondedores imunológicos com supressão virológica vivendo com HIV - o Estudo RECOVER

Em julho de 2020, o FDA aprovou o fostemsavir (FTR), um pró-fármaco de sua fração ativa, o temsavir, que é um inibidor de ligação de primeira classe a ser usado em combinação com outros antirretrovirais (ARVs) para tratar a infecção pelo HIV em pacientes com resistência multiclasse a medicamentos que estão falhando em seu regime ARV atual [1]. O FTR é bem tolerado, administrado por via oral duas vezes ao dia, sem necessidade de alimentos, sem necessidade de ajuste de dose renal ou hepática e poucas interações medicamentosas (IDs) [1-3]. A aprovação da FDA foi baseada em dados de 96 semanas do estudo BRIGHTE, que demonstrou que a adição de FTR a um regime de base otimizado (OBR) entre pacientes com resistência a múltiplas drogas falhando em seu regime atual resultou em taxas de supressão virológica de 96 semanas de 60% entre pacientes com 1-2 classes de ARV totalmente ativas permanecendo na linha de base (coorte randomizada) e 37% entre pacientes com 0 classes de ARV totalmente ativas permanecendo na linha de base (coorte não randomizada) [4]. A recuperação robusta de células T CD4+ foi observada com um aumento médio de 90 e 205 células/mm3 até as semanas 24 e 96, respectivamente, entre os pacientes da coorte randomizada [4]. O ganho de células T CD4+ foi, no entanto, mais impressionante entre os pacientes mais imunocomprometidos; na Semana 96, foi observado um aumento médio de 240 células/mm3 entre aqueles com contagens basais de células T CD4+ <20 células/mm3 e 56% dos pacientes com contagens basais de células T CD4+ <50 células/mm3 atingiram uma contagem de células T CD4+ de ≥200 células/mm3 [4].

Esses dados levantaram questões sobre se o FTR tem a capacidade de promover a recuperação de células T CD4+ independentemente da supressão viral do HIV. Este inibidor de ligação de primeira classe tem um mecanismo de ação único, a porção ativa temsavir se liga diretamente ao gp120 viral, impedindo que o HIV-1 interaja com a célula imune do hospedeiro. Este processo deixa a célula T CD4+ intacta e existe a hipótese de que a ligação do temsavir à gp120 inibe a apoptose mediada por gp120 das células T CD4+ e não permite a ativação de outras vias inflamatórias a jusante que podem contribuir para a morte das células T CD4+ [2 ]. Outros ensaios clínicos de ARVs usados ​​em populações experientes em tratamento intensivo, incluindo aqueles com ibalizumabe, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc e etravirina não demonstraram o grau de recuperação de células T CD4+ observado no estudo BRIGHTE [5-9]. Cumulativamente, esses dados sugerem que o FOS pode ser benéfico em indivíduos que apresentam recuperação imunológica abaixo do ideal, apesar de atingirem a supressão viral, também conhecida como não respondedores imunológicos (INRs).

Desde 1997, os pesquisadores têm lutado para identificar agentes que possam restaurar a contagem de células T CD4+ e reduzir a ativação imune e a inflamação em INRs suprimidos virologicamente [10]. Apesar de alcançar a eficácia do ARV, esse grupo continua com maior risco de progressão da doença para AIDS, complicações relacionadas a infecções oportunistas (IOs) e morte [10, 11]. Recentemente, dados também revelaram que a ativação imune persistente e a inflamação também contribuem para taxas mais altas de eventos não relacionados à AIDS, como hipertensão, hiperlipidemia, hiperglicemia e doenças cardiovasculares [11]. Múltiplas estratégias para lidar com a depleção de células T CD4+ e ativação imune persistente entre INRs foram investigadas ao longo dos anos, incluindo o uso adjuvante de maraviroc, moduladores imunológicos, estatinas, sitagliptina, niacina, antivirais, suplementos nutricionais e hormônio do crescimento em combinação com ART [10, 12-14]. Infelizmente, nenhum deles demonstrou eficácia consistente e alguns estudos até revelaram perda de controle virológico e ocorrência de eventos adversos graves (EAs) quando terapias adjuvantes foram usadas [10]. Esses achados destacam uma necessidade urgente de identificar novas opções como terapia adjunta para a recuperação de células T CD4+ e reduzir a inflamação e a ativação imune entre os INRs. Um agente ideal para esta finalidade seria bem tolerado, teria poucas IMs com ARVs e teria baixo risco de contribuir para falha virológica quando combinado com ARVs. Com base nos dados do estudo BRIGHTE, levantamos a hipótese de que o FTR seria eficaz em estabelecer reconstituição imune significativa em INRs sem comprometer a eficácia virológica ou a segurança do paciente.

Aqui, propomos uma série de casos autocontrolados para avaliar a mudança nos parâmetros imunológicos após a adição de FTR aos regimes basais de ARV entre INRs suprimidos virologicamente durante 48 semanas de tratamento.