Ændringer i immunologiske parametre efter tilsætning af Fostemsavir i virologisk undertrykte immunologiske ikke-respondere, der lever med HIV - RECOVER-undersøgelsen

I juli 2020 godkendte FDA fostemsavir (FTR), et prodrug af dets aktive del temsavir, som er en førsteklasses tilknytningshæmmer, der skal bruges i kombination med andre antiretrovirale midler (ARV'er) til behandling af HIV-infektion hos patienter med multi-klasse lægemiddelresistens som fejler deres nuværende ARV-regime [1]. FTR tolereres vel, doseres oralt to gange dagligt, har intet behov for føde, intet behov for nyre- eller leverdosisjustering og få lægemiddelinteraktioner (DDI'er) [1-3]. FDA-godkendelsen var baseret på 96-ugers data fra BRIGHTE-studiet, som viste, at tilføjelse af FTR til et optimeret baggrundsregime (OBR) blandt patienter med multi-lægemiddelresistens, der svigtede deres nuværende regime, resulterede i 96-ugers virologisk suppression på 60 % blandt patienter med 1-2 fuldt aktive ARV-klasser tilbage ved baseline (randomiseret kohorte) og 37% blandt patienter med 0 fuldt aktive ARV-klasser tilbage ved baseline (ikke-randomiseret kohorte) [4]. Robust CD4+ T-celle-gendannelse blev observeret med en gennemsnitlig stigning på 90 og 205 celler/mm3 gennem henholdsvis uge 24 og 96 blandt patienter i den randomiserede kohorte [4]. Forøgelsen i CD4+ T-celler var dog mest imponerende blandt de mest immunkompromitterede patienter, i uge 96 blev der observeret en gennemsnitlig stigning på 240 celler/mm3 blandt dem med baseline CD4+ T-celletal <20 celler/mm3 og 56 % af patienter med baseline CD4+ T-celletal <50 celler/mm3 havde opnået et CD4+ T-celletal på ≥200 celler/mm3 [4].

Disse data har rejst spørgsmål om, hvorvidt FTR har evnen til at fremme CD4+ T-celle-gendannelse uafhængigt af HIV-viral suppression. Denne første-i-klassen tilknytningshæmmer har en unik virkningsmekanisme, den aktive del temsavir binder direkte til viral gp120, hvilket forhindrer HIV-1 i at interagere med værtens immuncelle. Denne proces efterlader CD4+ T-cellen uberørt, og det antages, at temsavir-binding til gp120 hæmmer gp120-medieret apoptose af CD4+ T-celler og ikke tillader aktivering af andre nedstrøms inflammatoriske veje, der kan bidrage til CD4+ T-celledød [2 ]. Andre kliniske forsøg med ARV'er anvendt i stærkt behandlede erfarne populationer, inklusive dem med ibalizumab, dolutegravir, enfuvirtid, maraviroc og etravirin, har ikke vist graden af ​​CD4+ T-celle-gendannelse observeret i BRIGHTE-studiet [5-9]. Kumulativt tyder disse data på, at FOS kan være til gavn for individer, der oplever suboptimal immunologisk bedring på trods af at de opnår viral suppression, også kendt som immunologiske ikke-respondere (INR'er).

Siden 1997 har forskere kæmpet for at identificere midler, der kan genoprette CD4+T-celletal og reducere immunaktivering og inflammation i virologisk undertrykte INR'er [10]. På trods af opnåelse af ARV-effekt har denne gruppe fortsat en højere risiko for sygdomsprogression til AIDS, komplikationer relateret til opportunistiske infektioner (OI'er) og død [10, 11]. For nylig har data også afsløret, at vedvarende immunaktivering og inflammation også bidrager til højere rater af ikke-AIDS-relaterede hændelser såsom hypertension, hyperlipidæmi, hyperglykæmi og hjerte-kar-sygdomme [11]. Flere strategier til at imødegå udtømning af CD4+ T-celler og vedvarende immunaktivering blandt INR'er er blevet undersøgt i årenes løb, disse omfatter brugen af ​​supplerende maraviroc, immunmodulatorer, statiner, sitagliptin, niacin, antivirale midler, kosttilskud og væksthormon i kombination med ART [10, 12-14]. Desværre har ingen af ​​disse vist konsekvent effekt, og nogle undersøgelser har endda afsløret tab af virologisk kontrol og forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger (AE'er), når supplerende behandlinger blev brugt [10]. Disse resultater fremhæver et presserende behov for at identificere nye muligheder som supplerende terapi for CD4+T-celle-gendannelse og for at reducere inflammation og immunaktivering blandt INR'er. Et ideelt middel til dette formål ville være veltolereret, have få DDI'er med ARV'er og have en lav risiko for at bidrage til virologisk svigt, når det kombineres med ARV'er. Baseret på data fra BRIGHTE-studiet antager vi, at FTR ville være effektiv til at etablere signifikant immunrekonstitution i INR'er uden at kompromittere virologisk effekt eller patientsikkerhed.

Her foreslår vi en selvkontrolleret case-serie for at evaluere ændringen i immunologiske parametre efter tilføjelse af FTR til baseline ARV-regimer blandt virologisk undertrykte INR'er gennem 48 ugers behandling.